纳特免疫:新发现！DNA的二级结构可能与癌症的发生密切相关！

来源：原创网站2022-01-07 11:30

美国西北大学等机构的科学家通过研究表明，DNA可能在纽结折叠和DNA双链之间表现出第三步，这可能会驱动癌症，而另一种重要的调节酶可能与这种不寻常的DNA结构的形成有关。

2022年1月7日/100医学网bion/-TET家族酶为甲基胞嘧啶双加氧酶，在人类癌症中常发生突变或功能失活，在人类弥漫性大B细胞淋巴瘤(dll)中，TET蛋白常发生功能缺失突变；近日，发表在国际期刊《自然免疫学》(Nature Immunology)上的一篇题为《Tet缺乏特性b细胞稳态和启动子癌基因与g-四联x a的积累有关》的文章在nd-R环结构的研究报告中，美国西北大学等机构的科学家通过研究表明，DNA可能在结折叠和DNA双链之间表现出第三步，这可能驱动癌症，而另一种重要的调节酶可能与这种不寻常的DNA结构的形成有关。

图片：CC0公共域

在这篇文章中，研究人员发现，对于去除DNA甲基化标志物至关重要的TET酶家族的缺失可能与B细胞淋巴瘤有关，TET酶活性的降低在许多癌症中非常常见。因此，了解TET酶功能丧失后癌症发生的分子机制可能有助于研究人员开发治疗各种癌症的新药物疗法。先前的研究表明，癌细胞的特异性突变会导致血液肿瘤和立体疾病患者的TET功能丧失，并延迟细胞间的交流。以往的研究已经确定了基因组的不稳定性，如癌细胞中DNA编码的双链断裂等。直到现在，这两种危险的细胞特征还没有联系起来。

因此，研究人员希望通过联合研究揭示TET酶功能缺陷与基因组不稳定性之间的可能联系。研究员舒克拉说，TET功能的丧失经常发生在癌症中，基因组不稳定也发生在癌症中，而基因组不稳定会发生在TET缺陷细胞中。我们发现，DNA二级结构调控的改变可能是这两个事件相互关联的原因。起初，科学家们从小鼠成熟的B细胞中去除了两种TET酶——Tet 2和TET3。B细胞作为一种特殊的白细胞，可以产生免疫系统抗体，保护机体免受感染。据研究人员称，去除TET酶对B细胞的平衡有很大影响，还会导致基因组不稳定。

因此，TET缺陷小鼠将患有淋巴瘤，研究人员观察到与基因组不稳定性相关的标记物水平增加，如双链断裂。随后，研究人员通过基因组分析，在分子水平上寻找事件的线索，发现如果没有TET2和TET3，B细胞的DNA就会开始出现被称为G-四链体和R-环体的异常结构。通常，DNA看起来像两条平行的火车轨道。当蛋白质沿着轨道移动并读取和交换DNA代码时，它会稍微打开轨道。然而，上述两种DNA结构似乎使细胞难以读取DNA代码。由RNA组成的RNA环会滑入DNA的第三轨道，而G-四分体会以终点出现在外轨道，使得原来的链非常难解压。

研究人员说，这些结构使DNA位点非常脆弱和脆弱；研究员舒克拉说，它在DNA中起阻断作用，如果不能正常解决问题，就会导致基因组不稳定。这项研究提醒研究人员，TET缺陷细胞具有更多基因组不稳定性的至少一个原因可能是由于这些结构的积累。了解危险的基因组不稳定性和TET突变之间的相互作用可能是研究人员理解和揭示B细胞恶性肿瘤机制的更近一步。

研究人员想知道为什么这些结构首先出现，这样他们就可以找到更多新的方法来阻止它们的形成。此外，研究人员还研究了一种叫做DNMT1的调节酶，它似乎随着TET水平的变化而变化。在TET缺陷型B细胞中，有助于维持DNA甲基化水平的DNMT1蛋白水平将会升高。DNA甲基化是基因组中一个重要的调控标记，通常被TET酶去除。研究人员想看看是否可以通过从TET缺乏的B细胞中去除DNMT1蛋白来恢复G-四分体和R-环结构之间的平衡。

图片：https://www.nature.com/articles/s41590-021-01087-w

值得注意的是，DNMT1的消除可能与侵袭性B细胞淋巴瘤的发生明显延迟有关，正如科学家所预期的，也与G-四分体和R环饥饿的下降有关。随后，研究人员进一步探索了TET的影响。研究人员认为，调整G-四分体和R-环的结构可能是TET酶控制基因组稳定性的方法之一。将来，这项研究的结果可能有助于治疗各种癌症患者。研究人员Shukla的实验室最终希望看到如何使用药物来稳定这种异常结构，并将其用作治疗各种癌症中性细胞的有效疗法。

研究人员说，这些结构就像黑盒一样，因为当我们想到DNA时，我们通常会想到一个有四个字母的线性代码，但这要求我们不仅要考虑序列本身，还要考虑DNA除了双螺旋之外还可以折叠成的其他构象。这项研究揭示了基因组生物学研究的一个新方面。综上所述，本研究结果表明，研究人员发现了一种特殊的分子机制，即TET功能的丧失可能使机体更容易发生B细胞恶性肿瘤。(100yiyao.com 100医疗网)