分子疗法:核酸

来源：原创网站2022-01-17 21:45

面部肱骨肌营养不良(FSHD)是最常见的骨骼肌肌营养不良症之一。FSHD病患者的骨骼肌病理是由转录因子DUX4的不适当表达引起的，它激活不同的肌毒性途径。

面部肱骨肌营养不良(FSHD)是最常见的骨骼肌肌营养不良症之一。FSHD病患者的骨骼肌病理是由转录因子DUX4的不适当表达引起的，它激活不同的肌毒性途径。目前，还没有延缓或预防FSHD患者骨骼肌萎缩的分子疗法。在这项研究中，由靶向DUX4转录物的系统递送的反义寡核苷酸(ASO)在ACTA1-MCM中表达；体内；测试了FLExDUX4小鼠，这些小鼠在骨骼肌中表达DUX4。

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一些血管活性物质在神经肌肉疾病患者中显示出有益的效果。ASOS FSHD；没有在病人身上试验过；然而，不同的研究表明，ASOS在减少FSHD肌细胞和FSHD小鼠的DUX4和DUX4靶基因方面是有效的。与大多数其他方法相比，作者的系统方法在FSHD小鼠体内研究中的主要优势之一是，所有测试的骨骼肌都是ASO的目标，而不是肌肉或肌肉的一部分。

接下来，这是FSHD测试的第一个CET化学ASO。在以前的研究中，曾使用过化学药物，如PMO、20-MOE和LNA。在体内，PMO的特征通常是靶组织吸收不良和从循环中快速清除。这可以通过使用20-MoE或LNA化学药品来改善。

然而，DUX4aso可能针对DUX4c和DUXO，因为DUX4aso与这些基因互补。此外，DUX4aso与包括DUX1和DUX5在内的其他几个基因部分互补。先前的研究表明，FSHD心肌细胞中DUX4c表达的上调可能干扰肌生成并促进DUX4毒性，尽管在FSHD的一个家族中发现了包括DUX4c基因在内的D4Z4的近端缺失，并且该患者被鉴定为与10q染色体相连的FSHD，并且在该染色体上没有完整的DUX4c基因，这表明DUX4c在FSHD的发病机制中是必不可少的。

DUXO基因可能在早期发育中起作用。因此，作者认为降低骨骼肌中DUX4c和DUXO的转录水平不会造成不良影响。然而，作者在目前的研究中无法对此进行评价，因为DUX4c和DUXO在小鼠基因组中缺失。

DUX4aso可缓解ACTA1MCM；FLExD小鼠骨骼肌的病理变化。然而，与ACTA1-MCM小鼠相比，DUX4aso处理acta 1-MCM；FLExD小鼠的骨骼肌仍然显示出骨骼肌病理的迹象，包括更小的肌纤维和更多的中央核。与ACTA1-MCM小鼠相比，RNA测序仍显示出相当数量的差异表达基因和一些标志性基因集的上调。

DUX4靶向反义寡核苷酸系统给药治疗面肩肱型肌营养不良

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综上所述，作者研究了ACTA 1-MCM在低水平DUX4和中骨骼肌中的表型；在FLExD小鼠中，发现系统递送DUX4aso具有良好的耐受性，可降低DUX4转录物、DUX4蛋白和小鼠DUX4靶基因在骨骼肌中的表达。此外，DUX4aso还可以减少骨骼肌的几种病理特征，包括具有中央核的肌纤维百分比和不同炎症基因表的表达。

综上所述，本研究表明，以DUX4为靶点的ASO系统给药是一种很有前途的FSHD患者治疗策略。未来的研究将集中在提高ASO的骨骼肌特异性，并进一步了解潜在的非靶效应和器官毒性。(100yiyao.com)

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