清华大学董忠军团队发现了一个类似CD47的新“不要吃我”信号

来源：生物世界2022-01-24 12:48

免疫系统既要锻炼免疫防御功能，又要保持自我耐受，即不攻击自身。吞噬巨噬细胞为什么不“吃”自体健康细胞是一个重要的免疫学问题。目前认为巨噬细胞能否发挥吞噬功能主要取决于其表面被激活的“吃我”受体和被抑制的“不吃我”受体。目前公认的巨噬细胞表面的不要吃我受体是SIRPa，它识别广泛表达的CD47并触发SH2结构域的包含。

免疫系统既要锻炼免疫防御功能，又要保持自我耐受，即不攻击自身。吞噬巨噬细胞不“吃”自体健康细胞是一个重要问题。目前认为巨噬细胞能否发挥吞噬功能主要取决于其表面被激活的“吃我”受体和被抑制的“不吃我”受体。

目前公认的巨噬细胞表面的不吃我受体是SIRPa，它识别广泛表达的CD47，触发含SH2结构域的磷酸酶(SHP)-1和/或SHP-2的信号，从而抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。因此，SIRPa/CD47被认为是一种免疫检查点分子，许多靶向SIRPa/CD47抗体的药物已经进入。然而，在SIRPa或CD47缺乏的小鼠中没有或只有轻微的巨噬细胞介导的现象，这表明体内可能还有其他尚未发现的重要的“不要吃我”受体。

清华大学研究院/医学院董忠军课题组发表了标题SLAMF3和？Slamf4是免疫检查点，约束造血肿瘤的巨噬细胞模型研究论文。

本研究首次报道淋巴细胞激活信号分子(SLAM)家族是一种新型的“不吃我”受体，负责抑制巨噬细胞吞噬自身健康血细胞。当家族受体缺失时，会引起严重的血细胞移植排斥反应。

SLAM家族受体由7个同源免疫受体组成，通常招募下游SAP家族蛋白传递激活信号，调节各种免疫反应，如NK细胞激活、NK-T细胞发育和抗体产生等。人类SAP基因的突变会导致严重的免疫缺陷病XLP1。

该研究首次揭示SLAM家族受体可以通过SHP1/SHP2传递SAP家族独立的抑制信号，并削弱巨噬细胞表面的“吃我”受体信号，如Syk和mTOR，从而阻止巨噬细胞吞噬自身健康的血细胞(图1)。SLAM家族受体仅在血液系统细胞表面表达，常作为区分造血与其他造血前体细胞的标志。本研究首次证明该家族受体与CD47相似，CD47可能是一种新的“自我”分子，特异性抑制巨噬细胞吞噬自身血液，维持巨噬细胞的耐受性。因此，SLAM家族受体可能代表一种血液组织特异性的“不要吃我”受体。

这项研究具有重要的临床意义。嗜血细胞综合征是一种死亡率很高的疾病，临床上常出现全血细胞减少。其发病机制与吞噬细胞异常吞噬正常体细胞有关。本研究发现，噬血细胞综合征患者血液中SLAM家族受体表达显著降低，提示SLAM家族受体表达下调可能是噬血细胞综合征的新机制。

该研究具有潜在的转化价值。肿瘤细胞中“不要吃我”配体的高表达会导致肿瘤免疫逃逸。例如，上调肿瘤细胞中CD47的表达可以抑制巨噬细胞的吞噬作用。许多造血系统肿瘤通常高水平表达SLAM家族受体。本研究发现阻断SLAM家族受体可以增加巨噬细胞对造血系统肿瘤的清除。因此，SLAM家族受体有望成为新的免疫检查点分子，为免疫治疗提供新的靶点。(100yiyao.com)

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