暨南大学张启伟/吴建国发现奥密克戎发生过多次基因重组

来源：生物世界2022-03-18 08:42

目前，世界各地的新冠肺炎-19疫情主要是由更具传染性的奥密克戎突变株引起的科学家们一直在持续关注可能出现的新的重组变异体，因为基因重组是新的和再现人类病毒病原体出现的重要进化机制，也是冠状病毒进化和适应的重要方式。冠状病毒可以通过基因重组，在单次进化事件后迅速积累多个突变，从而导致病毒传染性的提高或免除。

目前，世界各地的新冠肺炎-19疫情主要是由更具传染性的奥密克戎突变株引起的科学家们一直在持续关注可能出现的新的重组变异体，因为基因重组是新的和再现人类病毒病原体出现的重要进化机制，也是冠状病毒进化和适应的重要方式。冠状病毒可以通过基因重组在单次进化事件后快速积累多个突变，从而导致病毒传染性的提高或免疫逃逸。由于新冠肺炎流行毒株序列高度相似且进化相对保守，经典的重组检测方法很难检测出不同毒株间的重组信号和相应的进化轨迹，单个序列发现的重组需要与共感染区分开来。

近日，暨南大学病原微生物研究团队的张启伟教授和吴建国教授在bioRxiv online上发表了一篇题为“追踪新型冠状病毒微生物多样性spike基因突变识别多个变异间重建事件”的研究论文。

本研究仔细分析了奥密克戎奥密克戎突变体的全基因组序列和spike基因序列，首次发现该突变体的Spike基因与、、等突变体发生了重复的跨变异重组。据推测，由奥密克戎毒株和德尔塔毒株重组产生的“德尔塔cron”样变异体于2021年11月首次出现在南非和博茨瓦纳。

新冠肺炎的刺突主要负责受体识别和介导冠状病毒侵入宿主细胞。S蛋白氨基酸序列的突变可以改变S蛋白与宿主细胞受体的结合效率，从而影响病毒的感染和传染性。s蛋白具有免疫原性，有许多T淋巴细胞和B淋巴细胞表位。抗原识别位点的突变会导致中和抗体对抗原结合效率的改变，影响抗体的中和效价，甚至出现抗原漂移和免疫逃逸的现象。

首先，研究小组对2022年1月15日之前新冠肺炎奥密克戎突变株S蛋白的52563个基因序列进行了全面细致的比对。发现早期奥密克戎突变株携带了以往流行VOC毒株的许多特征性氨基酸突变，提示奥密克戎突变株的S蛋白基因经历了多次基因重组事件(图1)。进一步的鉴定揭示了BA.1亚型的18个核心突变(99%频率)(8个在NTD，5个在S1/S2切割位点附近，5个在S2)。BA.2亚型和突变体共有三个额外的氨基酸缺失。BA.1亚型与VOC突变体之间的S蛋白共有9个氨基酸突变(比BA.2多3个)，表明奥密克戎突变体可能来自与这些VOC的重组。BA.1比Ba.2多包含三个相关突变(del69-70和del144)。因此，BA.1在系统发育上可能更接近突变体。

通过分析2020年11月至2021年1月全球发布的奥密克戎突变株的基因组序列，筛选奥密克戎突变株的S蛋白基因序列，研究团队发现，在奥密克戎突变株流行期间，不断添加和整合了许多来自其他既往VOC/VOI毒株的非天然典型氨基酸突变。最值得注意的是，L452R和R346K突变出现在一些奥密克戎突变体的S蛋白的RBD区，这些突变体可以通过与Delta和Samuel (B.1.621)突变体重组获得。L452R和R346K突变位于S蛋白受体结合区。先前的研究证明，L452R和R346K可以降低相应区域中和抗体的结合效率，增强病毒的免疫逃逸能力(图2)。

基于2021年11月至2022年1月全球公布的S蛋白序列的系统发育网络，发现在奥密克戎突变株流行的前两个月期间，S蛋白的单倍型具有多态性，序列类型主要为BA.1亚变异体，以及基于BA.1的S蛋白A701V、R346K、L452R整合突变的亚组，以及BA.2亚变异体，返祖类型(如在奥密克戎突变株与其他突变株共同流行的初期，有奥密克戎突变株与早前流行的其他毒株之间的序列交换，可能导致奥密克戎突变株S蛋白基因部分原有突变丢失，发生回复突变，氨基酸序列更接近原毒株。

L452R突变是delta突变体携带的特征性突变。研究团队对疑似“delta cron”样变异株的奥密克戎重组株进行溯源和全基因组分析，发现在全球多个国家都检测到了“delta cron”样变异株。来自奥密克戎的重组菌株L452R“delta cron”样早在2021年11月就出现在南非和博茨瓦纳采集的新冠肺炎标本中。目前重组毒株主要分布在北美和欧洲，以及西亚地区(图4)，出现频率近千株。重组奥密克戎突变体在全基因组序列水平也表现出多态性，显示来源复杂多样，提示奥密克戎突变体与其他毒株共感染(图4)。(100yiyao.com)

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