肝硒蛋白S缺乏加重肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗 |
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来源:原创2022-03-31 15336047
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响全球25%的人口,对健康和生活质量构成巨大威胁。这是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性相关的慢性肝病。NAFLD的特征是肝脂肪变性,这是由于肝脏中甘油三酯(TG)的合成比TG治疗更快而导致肝细胞中甘油三酯(TG)的过度积累而形成的。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响全球25%的人口,对健康和生活质量构成巨大威胁。这是一种与胰岛素抵抗(IR)和易感性相关的慢性肝病。NAFLD的特征是肝脂肪变性,这是由于肝脏中甘油三酯(TG)的合成比TG治疗更快而导致肝细胞中甘油三酯(TG)的过度积累而形成的。
NAFLD通常与肝脏IR同时发生,并增加空腹高血糖和2型糖尿病(T2糖尿病)的风险。在肝脏中,胰岛素通过激活包括胰岛素受体底物(IRS)和蛋白激酶B(PKB/Akt)在内的信号通路,在调节葡萄糖代谢中发挥重要作用。因此,减少肝脏脂肪堆积和胰岛素抵抗可以有效改善血糖和血脂代谢紊乱。
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近日,大连医科大学附属第一医院的研究人员在细胞死亡和
《疾病》杂志发表了题为“肝脏硒蛋白缺乏症”的文章
肝脂肪变性和胰岛素抵抗”,证明肝脏SEL在调节肝脏脂质积累和胰岛素作用中起关键作用,提示SELS可能是预防和治疗NAFLD和T2糖尿病的潜在干预靶点。
在这里,研究人员分析了高脂饮食喂养的小鼠(HFD)和肥胖T2 DM模型(db/db)小鼠肝脏中SEL的表达,并使用Cre-loxP系统产生肝细胞特异性SEL基因敲除(SelSH-KO)小鼠。
研究人员发现,高脂饮食喂养的小鼠和db/db小鼠肝脏中SEL的表达水平显著下调。肝脏中的SEL缺乏通过增加脂肪酸摄入和减少脂肪酸氧化而显著增加肝脏中的er应激标志物,并导致肝脏脂肪变性。
在SelSH-KO小鼠的肝脏中,发现胰岛素信号受损,胰岛素受体底物(IRS1)和蛋白激酶B(PKB/Akt)的磷酸化水平下降,最终导致葡萄糖稳态紊乱。同时研究结果表明,SelSH-KO小鼠肝脏蛋白激酶S的激活参与了胰岛素信号的负调控。体外原代肝细胞中SEL的过表达证实了SEL对肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的抑制作用。
机制概要图
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综上所述,利用SelSH-KO小鼠,研究人员首次发现肝脏中SEL缺乏可以增加内质网应激,导致肝脏中脂质堆积和胰岛素信号转导受损,而SELS过表达可以保护原代肝细胞免受这些代谢障碍的影响。这项研究还揭示了SEL通过抑制蛋白激酶s的活化来部分抵抗胰岛素抵抗。
此外,研究人员认为,SELS可能通过调节FGF21-脂联素轴来介导肝脏-脂肪组织的串扰,从而维持糖脂代谢的动态平衡。研究数据表明,SELS可能成为防治NAFLD和T2糖尿病的新靶点。(100yiyao.com)
参考
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