自然癌症:世界首例来自癌症患者的器官样帮助寻找临床候选药物

在中美冠科、Merus和Barcelona Academy of Science and Technology的研究人员的合作下，一篇题为“功能性患者衍生的器质性id筛选鉴定mcla-158为治疗性EGFR lgr5 bi特异性抗体，对流行病学肿瘤有效”的研究论文发表在Nature Cancer上。

本研究首次利用来自癌症患者的器官样文库筛选了500多种双特异性抗体，发现了EGFR LGR5双特异性抗体，命名为MCLA-158，能有效抑制器官样器官的生长，防止转移。该研究为制药公司利用类器官药物进行药物发现奠定了基础。

2021年10月，Merus公司在晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中期临床试验中报告了其命名为MCLA-158的EGFR LGR5双特性抗体的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。七名患者中有三名显示部分缓解，其中一名达到完全缓解，七名患者均观察到肿瘤缩小。

MCLA-158(Petosemtamab)是一种双特异性抗体，可以识别肿瘤干细胞表面的两种蛋白EGFR和LGR5。EGFR促进细胞不受控制的生长，而LGR5是负责癌症扩散的癌症干细胞表面的标记。

MCLA-158可以抑制具有LGR5标记的癌症干细胞中的EGFR蛋白，从而阻断导致癌症扩散的癌症干细胞的生长和存活。而且，这种双特异性抗体不会影响健康干细胞的功能。

先前的研究表明，MCLA-158可以抑制头颈部肿瘤、食管肿瘤和胃部肿瘤的临床前肿瘤模型的产生，还可以抑制大肠癌器官的生长和转移。

为了进一步开发和表征双特异性抗体，HUB Organoids(由Organoids的创始人Hans Clevers创建)的研究人员建立了一个大型的类器官库，包括来自结肠直肠癌患者的类器官、来自结肠直肠癌肝转移的类器官和来自正常非癌组织的类器官。OcellO公司(已被中美冠科收购)的科学家对这类器官库进行了高通量筛选。

在药物开发的早期阶段，使用来自患者肿瘤组织的器官有助于确定对患者有效的治疗药物，即使是对具有特定突变的肿瘤。使用健康组织的器官样器官，可以识别对器官有不良影响的药物，评估药物的有害作用，在研究的早期阶段撤回毒性作用更大的药物。

在这项研究中，研究小组在来自结直肠癌患者的类器官和来自健康结肠粘膜的类器官中进行了高通量筛选，并从500多种双特异性抗体中发现了MCLA-158。MCLA-158可以特异性地触发LGR5阳性的癌症干细胞中的EGFR蛋白降解，但对LGR5阳性的健康结肠干细胞几乎没有毒性。

MCLA-158在几种上皮癌类型的临床前模型中显示出治疗特性，例如生长抑制、阻断转移起始和KRAS突变结肠直肠癌的肿瘤生长抑制。

这也是首次从实体瘤器官中筛选出临床候选药物，为基于器官的药物发现奠定了基础。