空军医科大学研究者们揭示了用于肝癌免疫治疗的人造多肽

来源：100医药网原创 2023-07-20 15:32

肝细胞癌对人类健康构成严重威胁，据世界卫生组织预测，到2030年将有100万人死于肝癌。或晚期肝癌患者，治愈和长期存活的前景仍然黯淡。

肝细胞癌对人类健康构成严重威胁，据世界卫生组织预测，到2030年将有100万人死于。或晚期肝癌患者，治愈和长期存活的前景仍然黯淡。尽管近年来出现的针对PD-1或PD-L1的检查点抑制剂(ICIS)对肝癌患者显示出部分疗效，但总体临床有效率很低，仅占患者的20%左右。

最近，临床疗效低下与肝细胞癌中Wnt/ -连环蛋白信号通路的激活有关，该信号通路促进了逃逸和对抗PD-1/PD-L1治疗的抵抗。具体地说，肿瘤通过Wnt/ -catenin信号通路介导的两个主要机制来扰乱免疫应答监视和细胞毒性：1)促进Treg细胞的分化和活性；2)减少CD8+T细胞对肿瘤微环境的渗透。因此，靶向Wnt/ -Catenin信号通路结合ICIS阻断治疗是优化肿瘤免疫治疗的一种非常有前途的策略。

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近日，来自空军医科大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为 Targeting -catenin and PD-L1 simultaneously by a racemic supramolecular peptide for the potent immunotherapy of hepatocellular carcinoma 的文章，该研究揭示了超分子多肽同时靶向 -Catenin和PD-L1治疗肝细胞癌。

近年来，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂的临床有效性较低，这与肝细胞癌中Wnt/ -catenin信号通路的激活有关，该信号通路促进了肿瘤的免疫逃逸和对抗PD-1/PD-L1治疗的抵抗。因此，本研究的目标是构建一种能够靶向Wnt/ -连环蛋白信号通路的超分子多肽，并结合ICIS阻断治疗，以优化肝癌的免疫治疗。

研究者通过分级自组装方法构建了一种外消旋球形超分子多肽sBBI PDP纳米颗粒，其中L对映体多肽作为bcl9和 -连环蛋白的抑制剂(SBBI)，D-对映体多肽作为PD-1/PD-L1(PDP)的抑制物(PDP)。

SBBI和PDP纳米粒在体内外均能有效抑制Wnt/ -catenin信号通路的过度激活，同时有效地阻断内源性PD-L1。此外，sBBI和PDP增加了CD8+T细胞在肿瘤部位的浸润和作用。值得注意的是，与原始的sBBI和商品化的抗PD-L1抑制剂相比，设计的sBBI和PDP在同种原位肝癌小鼠模型和Hu-PBMC-NSG小鼠的PDX肝癌模型中显示出更强的抗肿瘤效果。此外，sBBI和PDP具有良好的生物安全性。

SBBI和PDP在肝癌-PDX模型中的抗肿瘤机制

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蛋白质相互作用调节和控制几乎所有的生物过程，包括肿瘤的发生，近年来，靶向蛋白质相互作用已成为一种可行的肿瘤治疗策略。广泛的生物学和临床研究已经确定了癌蛋白相互作用的中心和节点，这些中心和节点对于获得和维持细胞转化所需的癌症特性至关重要。

致癌的PPI已成为有希望的治疗靶点。PPI调节剂的发现和PPI靶向药物在临床试验中的验证使PPI靶向抗癌策略成为现实。迫切需要开发基于PPI的个性化抗癌药物，以改善癌症患者的治疗结果。（ 100yiyao.com）

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