Br J Pharmacol: SAGE

来源：100医药网原创 2023-09-25 16:45

选择性神经活性类固醇(NAS)通过调节兴奋性和抑制性神经传递调节神经活动，包括内源性胆固醇代谢产物24(S)-羟基胆固醇(24(S)-HC)

选择性神经活性类固醇(NAS)通过调节兴奋性和抑制性神经传递调节神经活动，包括内源性代谢产物24(S)-羟基胆固醇(24(S)-HC)，它是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)阳性变构调节剂。NMDAR PAM是治疗与NMDAR功能低下相关的疾病的一种潜在的有效药物治疗策略。

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近日，来自Sage Therapeutics公司的研究人员在Br J Pharmacol杂志上发表了题为 Pharmacological characterization of SAGE-718, a novel NMDA receptor positive allosteric modulator 的文章，该研究发现提供了强有力的证据，表明SAGE-718是一种NAS NMDAR PAM，其机制非常适合于治疗与NMDAR功能低下相关的疾病。

在本研究中，研究者利用体外和体内电生理记录实验和行为学方法，评估了目前正在临床开发的用于治疗认知障碍的新型NAS NMDAR PAM SAGE-718对NMDAR低活动改变的NMDAR功能和终点的影响，并评估了其安全性。

SAGE-718等效增强纹状体中棘神经元GluN1/GluN2A-D的NMDAR，并增加NMDAR的EPSP幅值，但不影响纹状体中棘神经元的衰变动力学。SAGE-718增加了NMDAR开放通道阻滞剂氯胺酮对GluN1/GluN2A的体外解阻率，并加快了脑电测定的氯胺酮引起的伽马频带功率增加的回报速度，表明PAM活动是由增加的通道开放概率驱动的。

SAGE-718可改善NMDAR功能低下所致的功能障碍，包括亚慢性给药苯环利定所致的社会功能障碍，以及由7-脱氢胆固醇还原酶抑制引起的胆固醇和24(S)-HC耗竭所致的行为和电生理功能障碍。最后，SAGE-718在癫痫模型中不会产生癫痫样活动，也不会在慢性剂量后产生神经变性。

SAGE-718是一种泛NMDAR PAM

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目前，SAGE-718已获得美国食品和药物局()的快速通道设计和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的孤儿指定，用于治疗HD的认知障碍，目前正在进行临床研究(NCT05107128)。因此，SAGE-718对NMDAR的调节可能是治疗与多种神经退行性疾病相关的认知障碍的一种有前途的新疗法。（ 100yiyao.com）

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