Circulation

空军军医大学陶凌团队在Circulation在线发表题为 Rectifying METTL4-MediatedN6-Methyladenine Excess in Mitochondrial DNA Alleviates Heart Failure 的研究论文，该研究纠正线粒体DNA中METTL4介导的N6-甲基腺嘌呤过量可减轻。METTL4主要定位于成人心肌细胞线粒体内。mtDNA中的6mA修饰明显多于核DNA。出生后心肌细胞成熟表现为mtDNA中6mA水平的降低，与METTL4表达的降低相一致。然而，在衰竭的成人心肌细胞中观察到mtDNA 6mA水平和METTL4表达的增加，表明向新生儿样状态转变。METTL4优先靶向mtDNA启动子区域，导致转录起始复合物组装干扰，mtDNA转录停滞，最终导致线粒体。通过METTL4过表达扩增心肌细胞mtDNA 6mA导致自发性线粒体功能障碍和HF表型。

转录因子p53被确定为METTL4转录在HF诱导应激下的直接调节剂，从而揭示了控制METTL4表达和mtDNA 6mA的应激反应机制。心肌细胞特异性的Mettl4基因缺失消除了mtDNA 6mA过剩，保留了线粒体功能，并在持续输注AngII/PE后减轻了HF的发展。此外，心肌细胞中METTL4的特异性沉默恢复了线粒体功能，并对先前存在HF的小鼠提供了治疗性缓解，无论该疾病是由AngII/PE输注还是/再灌注损伤引起的。该研究发现心肌细胞mtDNA 6mA和相应的甲基转移酶METTL4在线粒体功能障碍和的发病机制中起着关键作用。靶向抑制METTL4以纠正mtDNA 6mA过剩是开发以线粒体为中心的HF干预的一种有前途的策略。