Nature Genetics

在人类衰老的进程中，克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）的出现是一个显著的现象，它在血液组织中尤为明显，并与癌症风险和衰老相关表型紧密相关。克隆性造血通常是由于一系列已知基因的体细胞突变所引发，但大多数克隆扩张背后的驱动因素仍然未知。

近期，一项基于UK Biobank 200,618个个体全血外显子组数据的研究（Nature Genetics, Analysis of somatic mutations in whole blood from 200,618 individuals identifies pervasive positive selection and novel drivers of clonal hematopoiesis ），通过推断全血外显子组中的基因水平正选择，揭示了17个新的基因，包括ZBTB33、ZNF318、ZNF234、SPRED2、SH2B3、SRCAP、SIK3、SRSF1、CHEK2、CCDC115、CCL22、BAX、YLPM1、MYD88、MTA2、MAGEC3和IGLL5，这些基因在群体水平上受到正选择，并在单细胞衍生的造血细胞群中验证了这一选择模式。这些基因的突变克隆随着年龄的增长在频率和大小上都有所增加，与经典的CH驱动因子相当。它们与感染风险的增加、死亡风险和血液系统的相关性，突显了这些新增基因在衰老过程中的重要性。

该研究的发现不仅扩展了我们对CH遗传基础的理解，而且为与衰老相关的疾病提供了新的生物标志物。通过使用dN/dS比率（非同义突变与同义突变的比率）作为正选择的指标，研究人员能够区分出在净化选择、中性选择和正选择下的基因和特定突变。在全球范围内，研究者发现在所有类型的非同义编码突变中，dN/dS比率为1.13，表明在检测到的非同义突变中，约八分之一受到了选择。特别是，每8至11个错义突变、每4至5个截断突变和大约每3个剪接突变显示出血液中的正选择证据。

此外，研究还发现，与CH相关的新的适应性推断驱动因子（fitness-inferred drivers）在健康个体的造血细胞中普遍存在，并且在健康造血过程中受到正选择的作用。这些发现为未来的研究提供了新的方向，即通过鉴定和理解这些新的CH基因，可以更好地揭示衰老过程中的克隆选择机制，以及如何通过调节体细胞突变克隆的负担来改善健康结果。

该研究不仅在科学上具有重要意义，而且对于临床实践也有潜在的影响。它提示了未来可能通过干预这些基因相关的生物学过程，来开发针对衰老相关疾病的新疗法。随着对CH及其驱动基因更深入的理解，我们有望在延缓衰老和提高老年人方面取得进展。