Adv Sci: SNORA28激活LIFR/JAK1/STAT3通路，促进结直肠癌进展和放射耐药

来源：100医药网 2024-07-19 15:41

本研究首次证明了snoRNAs调节CRC细胞的放射敏感性，并通过介导靶基因启动子区域的组蛋白修饰参与染色质重塑。

(CRC)是第三大常见，也是癌症相关的第二大病因。手术和新辅助是结直肠癌的主要治疗方法。放疗是局部晚期直肠癌术前治疗的标准方法。放疗可提高手术疗效，减少局部复发，提高生存率。然而，只有15%-20%的CRC患者在放疗后达到完全缓解。鉴于许多结直肠癌患者对放疗表现出低敏感性甚至完全耐药，阐明结直肠癌耐药的分子机制对于寻找更有效的治疗靶点和提高放疗疗效至关重要。

核仁小RNA (snoRNAs)于1960年首次发现，是一类保守的非编码RNA分子，长60-300个核酸，主要定位于细胞核内。根据保守序列元件和结构的差异，它们主要分为H/ACA盒状snoRNAs和C/D盒状snoRNAs，它们在核糖体的剪接和转录后修饰中起着至关重要的作用。

虽然snoRNAs的失调已被证明会影响肿瘤进展和化疗耐药，但它们对放射敏感性的影响却很少被报道。snorna通过调节信号转导级联参与存活、凋亡和细胞周期。研究表明，在对阿霉素敏感的肿瘤细胞中过度表达特异性snorna可增强阿霉素耐药性。阿霉素是一种dna损伤剂，其作用机制与放疗相似。这些发现为snoRNAs参与肿瘤细胞放射敏感性的调节提供了重要的见解。

转录3 (STAT3)通路的信号换能器和激活器在细胞增殖、存活、凋亡、生成和应答中起着至关重要的作用。STAT3 Tyr705位点的磷酸化被认为是STAT3通路激活的标志，大约70%的癌症中有充分的证据，增强了各种肿瘤的放射抗性。在小鼠模型中，基因失调伴随着STAT3信号的激活，这加剧了结直肠腺瘤的形成。

此外，STAT3的内在激活通过抗凋亡和促存活机制促进CRC细胞在辐照后的持续生长。由于STAT3在肿瘤发生和肿瘤细胞的放射抵抗中起着重要作用，因此开发STAT3的药物被认为是一种很有前途的癌症治疗方法。虽然目前市场上还没有STAT3抑制剂，但一些(如Napabucasin、OPB-31121和DSP0337)已经成功进入临床试验，取得了令人鼓舞的结果。

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近日，来自北京市放射医学研究所的研究者们在Adv Sci (Weinh)杂志上发表了题为 SNORA28 Promotes Proliferation and Radioresistance in Colorectal Cancer Cells through the STAT3 Pathway by Increasing H3K9 Acetylation in the LIFR Promoter 的文章，该研究表明SNORA28激活LIFR/JAK1/STAT3通路，促进结直肠癌进展和放射耐药，这突出了其作为结直肠癌治疗靶点的潜力。

放疗是治疗结直肠癌(CRC)的必要手段，尤其是晚期直肠癌。然而，结直肠的低放射敏感性极大地限制了其放疗效果。核仁小RNA (noRNAs)是一类非编码RNA，主要指导核糖体RNA (rrna)、小核RNA (Small nuclear RNA, snrna)和其他细胞RNA的转录后修饰。虽然snorna参与肿瘤进展和化疗耐药，但它们与放射敏感性的关系在很大程度上仍然未知。

SNORA28过表达增强异种移植物肿瘤生长和放射抵抗

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本研究结果表明，SNORA28在结直肠癌中高表达，且与不良预后呈正相关。此外，SNORA28过表达在体外和体内均能增强CRC细胞的生长和放射耐药。在机制上，SNORA28作为分子诱饵招募含溴结构域蛋白4 (BRD4)，从而增加LIFR启动子区域的H3K9乙酰化水平。

这刺激LIFR转录，进而触发JAK1/STAT3通路，增强CRC细胞的增殖和放射耐药。总的来说，这些结果突出了snoRNA在肿瘤细胞中调节放射敏感性和影响靶基因启动子区域组蛋白乙酰化修饰的能力，从而拓宽了目前对snoRNA生物学功能和靶基因调控机制的认识。

基于snora28的CRC调控机制示意图模型

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综上所述，本研究首次证明了snoRNAs调节CRC细胞的放射敏感性，并通过介导靶基因启动子区域的组蛋白修饰参与染色质重塑。此外，SNORA28激活LIFR/JAK1/STAT3通路，促进结直肠癌进展和放射耐药，这突出了其作为结直肠癌治疗靶点的潜力。( 100yiyao.com）

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