《癌症通讯》：一旦感染，阴魂不散!新桥医院团队首次发现，幽门螺杆菌能将促癌“写入”宿主细胞基因组

《癌症通讯》：一旦感染，阴魂不散！新桥医院团队首次发现，幽门螺杆菌能将促癌“写入”宿主细胞基因组

来源：奇点糕 2025-02-24 10:54

这项研究揭示了幽门螺杆菌促胃癌的新机制。这一发现不仅表明FTO抑制剂是治疗胃癌的潜在药物，还从表观遗传学的角度给CagA诱导胃癌发展的“hit-and-run”假说，提供了有力的支撑证据。

众所周知，与密切相关。

有研究认为，约90%的非贲门胃癌可归因于幽门螺杆菌感染[1]。

至于幽门螺杆菌诱发胃癌的机制，科学家做了很多探索。总体来说，受幽门螺杆菌的毒力因子和宿主的遗传特征共同影响。

从幽门螺杆菌的角度来看，细胞毒素相关基因A（CagA）蛋白等毒力因子，在被注射到宿主细胞之后，会激活一连串的致癌信号通路，最终导致胃癌的发生。

虽然已经有大量前瞻性研究和荟萃分析表明，根除幽门螺杆菌可降低患胃癌的风险；但是也有一些研究发现，对于出现胃黏膜肠上皮化生等情况的人而言，根除幽门螺杆菌不能降低胃癌的发生[2,3]。

此外，，但是没有显著降低胃癌相关死亡风险[4]。

上述这些发现，让人想起幽门螺杆菌促胃癌的一个假说 hit-and-run 。对应的中文可以理解为 一击即脱 、 打了就跑 或者 短时触发-持续致癌 。

这个假说认为，即使根除了幽门螺杆菌，可能也没办法阻止胃癌的进展[5,6]。换成更易懂的人话就是， 一旦感染，阴魂不散 （感觉还能押韵 hit-and-run ）。

只不过，这个假说目前还需要机制层面的证据支撑。

今天，由陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）杨仕明和肖煜峰领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Communications上发表了一篇重要论文[7]，给 hit-and-run 假说提供了强有力的理论支撑。

他们发现能产生毒力因子CagA的幽门螺杆菌，会通过释放CagA，促进去甲基化酶FTO的表达，导致肝素结合性表皮生长因子（HBEGF）mRNA的m6A甲基化水平降低和稳定性提升，进而促进胃的上皮间质转化（EMT），推动胃癌的进展。

尤其值得注意的是，即使根除幽门螺杆菌，也无法逆转FTO和HBEGF的水平升高。简单来说，即使清除了幽门螺杆菌，它导致的宿主细胞表观遗传学变化也没办法逆转了。

▲论文首页截图

在研究之初，杨仕明团队就将研究重心放在了N6-甲基腺苷（m6A）上。因为m6A是一种重要的mRNA表观遗传学修饰，调控mRNA的稳定性、翻译和剪接等重要过程，与癌症的发生发展密切相关，而且还受微生物的影响。

他们先分析了胃癌组织的m6A水平，发现在毒力因子CagA阳性的胃癌样本中，mRNA的m6A水平显著降低。幽门螺杆菌感染实验也显示，被产生CagA的幽门螺杆菌感染的细胞m6A水平较低。

▲CagA与m6A水平负相关

很显然，幽门螺杆菌产生的CagA影响了宿主细胞mRNA的m6A水平。

那么发挥作用的去甲基化酶是谁呢？

实际上，之前已经有研究发现去甲基化酶FTO的水平受CagA的影响。在这个研究中，杨仕明团队也发现，CagA阳性的胃癌组织中FTO的表达水平显著更高。细胞实验和人类研究队列的数据，都证实CagA会诱导去甲基化酶FTO的表达。

基于此，他们又在人类数据库中探索了FTO表达水平与癌症之间的关系。研究结果表明，与正常胃组织相比，胃癌组织的FTO表达显著增加。此外，FTO的mRNA水平与淋巴结转移、远处转移和肿瘤分期等主要临床病理特征之间存在相关性；而且FTO高表达的胃癌患者的总生存率显著低于FTO低表达的患者。

到这里就可以说，幽门螺杆菌产生的毒力因子CagA，上调了去甲基化酶FTO，进而促进胃癌的进展。

▲FTO水平高，胃癌患者预后不好

那么这一切是如何发生的呢？

杨仕明团队深入揭示了背后的分子机制。

他们发现，幽门螺杆菌将毒力因子CagA注入宿主细胞之后，会通过MAPK通路上调JUN的表达，进而提升FTO基因启动子的活性，提升FTO的水平；随后FTO发挥去甲基化作用，降低了肝素结合性表皮生长因子（HBEGF）mRNA的m6A甲基化水平，导致HBEGF的mRNA更稳定（免于被YTHDF2破坏），合成更多的HBEGF，进而促进胃癌细胞的上皮间质转化（EMT），最终推动胃癌的进展。

遗憾的是，即使用去除幽门螺杆菌，FTO和HBEGF的水平也没有恢复到正常水平，而是保持升高的状态。

▲机制示意图

既然幽门螺杆菌毒力因子CagA调控的表观遗传学变化，在胃癌的进展中发挥着重要的作用，而且这种表观遗传学变化不能通过清除幽门螺杆菌逆转；于是，杨仕明团队就想到，在清除幽门螺杆菌的同时，抑制FTO的活性，或许可以抑制胃癌的进展。

因此，他们将已经获得美国批准的非甾体抗炎药、FTO抑制剂甲氯芬那酸（MA）与抗生素联用，结果显示，m6A水平被提升，HBEGF的表达被抑制，胃癌细胞的迁移和侵袭能力也被削弱（上皮间质转化被抑制）。

▲甲氯芬那酸（MA）与抗生素联用，抑制了上皮间质转化

在研究的最后，杨仕明团队又基于小鼠模型，在体内证实了上述机制的存在。

总的来说，杨仕明/肖煜峰团队这项研究成果，揭示了幽门螺杆菌促胃癌的新机制。这一发现不仅表明FTO抑制剂是治疗胃癌的潜在药物，还从表观遗传学的角度给CagA诱导胃癌发展的 hit-and-run 假说，提供了有力的支撑证据。

值得注意的是，虽然已经有研究发现，但是目前还没有临床研究发现甲氯芬那酸（MA）与胃癌之间的关系。因此，未来有必要基于临床数据开展进一步的研究。

参考文献：

[1].Moss SF. The Clinical Evidence Linking Helicobacter pylori to Gastric Cancer. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2016;3(2):183-191. Published 2016 Dec 27. doi:10.1016/j.jcmgh.2016.12.001

[2].Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Robotis I, Margantinis G. The long-term impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2007;12 Suppl 2:32-38. doi:10.1111/j.1523-5378.2007.00563.x

[3].Chen HN, Wang Z, Li X, Zhou ZG. Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis. Gastric Cancer. 2016;19(1):166-175. doi:10.1007/s10120-015-0462-7

[4].Pan KF, Li WQ, Zhang L, et al. Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial. Nat Med. 2024;30(11):3250-3260. doi:10.1038/s41591-024-03153-w

[5].Hatakeyama M. Helicobacter pylori CagA and gastric cancer: a paradigm for hit-and-run carcinogenesis. Cell Host Microbe. 2014;15(3):306-316. doi:10.1016/j.chom.2014.02.008

[6].Imai S, Ooki T, Murata-Kamiya N, et al. Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis. Cell Host Microbe. 2021;29(6):941-958.e10. doi:10.1016/j.chom.2021.04.006

[7].He B, Hu Y, Wu Y, et al. Helicobacter pylori CagA elevates FTO to induce gastric cancer progression via a "hit-and-run" paradigm. Cancer Commun (Lond). Published online February 17, 2025. doi:10.1002/cac2.70004

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