Nature：靶向线粒体VDAC2——破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"

为何多数癌症患者对治疗无反应？为何肿瘤总能在免疫系统的围剿中逃之夭夭？3月19日《Nature》杂志最新发表的研究 VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy 给出了惊人答案：一种名为VDAC2（电压依赖性阴离子通道2）的线粒体蛋白，竟是逃逸的"死亡开关"。研究人员发现，当敲除的VDAC2基因，CD8+T细胞的杀伤效率飙升6倍，小鼠肿瘤体积缩小70%，生存期延长3倍以上！更令人振奋的是，这种策略对传统疗法束手无策的耐药性实体瘤同样奏效 在TNFR（肿瘤因子受体）缺陷的瘤模型中，VDAC2缺失使免疫细胞浸润量暴增250%，成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

这项突破性研究揭示了VDAC2的双面角色：表面上是线粒体的普通"看门人"，暗地里却是肿瘤抵抗免疫攻击的"保护盾"。当T细胞释放干扰素 （IFN ）发动攻击时，VDAC2竟通过抑制BAK蛋白的激活，阻止肿瘤细胞凋亡。而一旦关闭这个"叛徒蛋白"，线粒体DNA便会泄漏至细胞质，触发cGAS-STING信号通路的级联反应，形成致命的"炎症风暴"。单细胞测序数据显示，VDAC2缺陷的肿瘤中，杀伤性T细胞数量激增2.5倍，免疫抑制性Treg细胞锐减40%，犹如为免疫系统装上"导航导弹"。这或许意味着，我们距离攻克实体瘤治疗抵抗的终极难题，又近了一步。