Immunity：清华大学丁胜团队逆转大脑失控，为自闭症、阿尔茨海默病等神经类疾病治疗带来新靶点

Immunity：清华大学丁胜团队逆转大脑失控，为自闭症、阿尔茨海默病等神经类疾病治疗带来新靶点

来源：生物世界 2025-03-28 10:22

这项研究就像找到控制大脑免疫的总开关它不仅解释了为什么某些基因突变会导致自闭症、阿尔茨海默病，更重要的是为成千上万神经疾病患者带来了可触及的治疗希望。

清华大学药学院丁胜教授团队在Immunity期刊发表了题为：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2的研究论文。

该研究首次揭示了控制小胶质细胞 加速-控速 平衡的关键分子开关，并成功筛选到了能够修复该系统的药物小分子 BMS265246。为治疗自闭症、等神经系统疾病带来了新靶点和新思路。

关键发现

1. MEF2C：大脑系统的 刹车踏板

该研究发现，转录因子MEF2C是维持小胶质细胞稳态的核心调控者。当 MEF2C 基因缺失时，小胶质细胞在受到刺激（例如LPS）后会过度激活，释放过量炎症因子，展现出自闭症患者脑中的典型病理特征。

2. CDK2抑制剂：恢复失控的小胶质细胞

通过高通量药物筛选，研究团队发现物BMS265246（一种CDK2）能特异性抑制 MEF2C 缺失的小胶质细胞的过度活化，将炎症反应降至正常水平。更令人振奋的是，该药物成功逆转了 Mef2c 缺陷小鼠的自闭样行为！

3. 全新机制：一条从未被认识的炎症通路

MEF2C 通过直接激活细胞周期调控蛋白 p21，抑制 CDK2 激酶的活性。当这条通路失灵时，CDK2 会像脱缰野马般磷酸化并降解抑癌蛋白 RB，导致 NF- B 大量入核，最终引发 炎症风暴 。这是首次揭示细胞周期蛋白在神经免疫中的非经典功能。

科学意义与突破

为自闭症治疗提供精准靶点：约 5% 的自闭症患者携带 MEF2C 基因突变（MEF2C 单倍剂量不足综合征）。该研究不仅阐明了这类患者小胶质细胞异常活跃的分子机制，更通过 CDK2 抑制剂在动物模型中实现行为改善，为临床转化指明方向。

神经退行性疾病的新曙光：阿尔茨海默病、患者大脑中同样存在 MEF2C 表达下降和 CDK2 异常激活。研究团队证实，MEF2C-p21-CDK2-RB 通路可能是一系列神经退行性疾病的共有机制，未来或可通过 CDK2 抑制剂实现 一药多治 。

改写教科书级发现：传统观点认为，CDK2 仅调控细胞周期，但该研究突破性发现其在终末分化的小胶质细胞中竟主导炎症反应，这为开发靶向细胞周期蛋白的 老药新用 开辟了新思路。

未来展望

目前 BMS265246 已在临床试验中用于癌症治疗，其安全性得到初步验证。研究团队计划进一步优化BMS265246，并探索其在神经炎症相关疾病中的应用。

总的来说，这项研究就像找到控制大脑免疫的总开关它不仅解释了为什么某些基因突变会导致自闭症、阿尔茨海默病，更重要的是为成千上万神经疾病患者带来了可触及的治疗希望。

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