Nature：深度视觉蛋白质组学揭示肝脏疾病中的蛋白质毒性新机制

来源：100医药网 2025-04-20 11:37

本文研究通过深度视觉蛋白质组学技术为AATD的病理机制提供了全新的视角，相关研究结果不仅揭示了蛋白质毒性的分子基础，还为未来开发新型治疗策略提供了潜在的靶点。

在当今医学研究的前沿，蛋白质组学技术正逐渐成为解码生命奥秘的关键工具，从到，蛋白质折叠错误和聚集一直是许多神经退行性疾病的核心问题。而在肝脏疾病研究领域， 1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）作为一种典型的蛋白质折叠疾病也引起了科学家们的广泛关注。AATD患者由于基因突变会导致 1-抗胰蛋白酶在肝脏细胞中异常积累，进而引发肝纤维化甚至；然而这一过程背后的分子机制研究人员并不完全清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Deep Visual Proteomics maps proteotoxicity in a genetic liver disease 的研究报告中，来自德国马普生化研究所等机构的科学家们进行了一项突破性研究，他们利用深度视觉蛋白质组学（Deep Visual Proteomics, DVP）技术为AATD发生的病理机制提供了全新的视角，相关研究不仅揭示了AATD中蛋白质毒性的分子基础，还为未来治疗提供了潜在的靶点。

AATD是一种由基因突变引起的遗传性肝脏疾病，其特征是 1-抗胰蛋白酶在肝脏细胞中异常折叠和积累从而导致细胞损伤和肝纤维化。尽管AATD的临床表现已被广泛研究，但其细胞内的分子机制研究人员仍不清楚，本文研究中，研究人员旨在通过深度视觉蛋白质组学技术揭示AATD患者肝脏组织中蛋白质毒性的分子机制，特别是蛋白质积累过程中的动态变化及其对细胞功能的影响。

对蛋白毒性应激的早期和晚期反应

文章中，研究团队选取了34名AATD患者的肝脏活检样本和肝移植样本，涵盖了从轻度到重度的肝纤维化阶段，这些样本经过福尔马林固定和石蜡包埋处理，随后通过激光显微切割技术分离出单个细胞或细胞群；研究人员利用深度视觉蛋白质组学技术结合单细胞分析，对这些细胞进行了高分辨率的蛋白质组学分析。通过人工智能辅助的图像分析和质谱技术，他们就能从每个细胞中检测到多达4300种蛋白质从而构建出详细的蛋白质表达图谱。

相关研究结果揭示了AATD患者肝脏细胞中蛋白质毒性的分子特征。研究人员发现， 1-抗胰蛋白酶的积累主要是一个细胞内源性过程，相邻细胞之间的压力传播非常有限。此外，该研究还发现了一种早期的过氧化物酶体上调的现象，这或许预示着一种潜在的临床干预靶点。在疾病晚期，研究人员观察到了一种以球形蛋白聚集为特征的肝细胞表型，这种表型伴随着独特的蛋白质组学特征，包括TNFSF10（也称为TRAIL）的显著增加，这一表型可能代表了疾病进展的关键阶段。

这项研究首次利用深度视觉蛋白质组学技术以单细胞分辨率揭示了AATD患者肝脏组织中蛋白质毒性的动态变化，这一技术不仅能检测到数千种蛋白质的表达变化，还能通过图像分析技术将蛋白质表达与细胞形态联系起来从而提供更全面的病理机制理解。研究人员发现的过氧化物酶体上调现象或能为AATD的早期干预提供新的思路。此外，本文研究还揭示了AATD晚期肝细胞的球形蛋白聚集表型，这一发现或许有助于开发新型标志物和治疗靶点。尽管样本量有限，但本文研究结果的深度和精度为未来的研究提供了宝贵的资源。

综上，本文研究通过深度视觉蛋白质组学技术为AATD的病理机制提供了全新的视角，相关研究结果不仅揭示了蛋白质毒性的分子基础，还为未来开发新型治疗策略提供了潜在的靶点。（100yiyao.com）

参考文献：

Rosenberger, F.A., M dler, S.C., Thorhauge, K.H.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08885-4

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