《自然》子刊：中美学者合作研究揭示，肿瘤间质液里也潜藏着抑制T细胞功能的特殊代谢物!

来源：奇点糕 2025-04-24 10:10

研究证实，设法提高癌细胞对pEtn的代谢能力（使相关代谢酶过表达）、降低肿瘤微环境中的pEtn水平，就可有效恢复CD8+T细胞功能，进而显著延缓肿瘤生长。

清华大学医学院王玉鹏（论文第一作者）与芝加哥大学、匹兹堡大学研究者合作，在Nature Cell Biology期刊发表的最新论文就显示，TIF对抗肿瘤的影响不容忽视：研究者们在TIF中发现了一种名为磷酸乙醇胺（pEtn）的代谢物，它能通过消耗T细胞受体（TCR）信号传导所需的甘油二酯（DAG）， 单枪匹马 抑制CD8+T细胞受刺激后的扩增和效应功能[1]。

营养和代谢物质会对抗应答产生重要影响，也一直都是和免疫细胞的争夺焦点，类似的研究奇点糕可没少聊，不过要想排除各种干扰，单独分析某一种营养物质对免疫应答的影响还真不容易，特别是像TIF这样的 大杂烩 ，什么来源、什么形态的物质都有。不过此前，芝加哥大学研究团队已专门开发了名为 肿瘤间质液培养基 （TIFM）的特殊培养基[2]，能在体外实验中模拟肿瘤营养应激，满足了本次研究的需求。

研究者们首先将已激活的小鼠CD8+T细胞置入按微环境构建的TIFM培养，发现与常规培养相比，CD8+T细胞的增殖能力明显减弱，且PD-1等免疫检查点分子表达上调，颗粒酶B（GzmB）、IFN- 等关键效应分子表达下降，随后的体外杀伤实验果然也表现不佳，说明TIF中的营养应激，或者说来自癌细胞的某种代谢物明显抑制了CD8+T细胞。

对代谢物的初步筛选显示，TIF相较血浆明显缺少精氨酸等代谢物，但补充精氨酸仅能恢复T细胞增殖功能，无法恢复其效应功能。补充却补不回功能，就说明CD8+T细胞的效应功能是被某种过多的代谢物所抑制，研究者们由此在富集代谢物中揪出了pEtn，并在常规培养基中证实单独补充它，即可在3-5天后导致CD8+T细胞功能严重障碍。

pEtn是导致CD8+T细胞的元凶

作为一种磷脂代谢中间产物，pEtn在人体内属于从头合成磷脂的Kennedy通路的一部分，而它抑制T细胞功能的原因，也就在于这条Kennedy通路：分析首先显示，Kennedy通路中包括pEtn在内的多种乙醇胺通路代谢物，都可诱导CD8+T细胞功能缺陷，而通路另外一部分的胆碱通路代谢物则无此影响。

进一步的代谢组学与脂质组学分析则表明，pEtn处理确实使CD8+T细胞内Kennedy通路的乙醇胺通路激活，导致细胞膜的磷脂酰乙醇胺（PE）/磷脂酰胆碱（PC）比值发生明显改变，而产生这种改变就需要代谢，DAG同时又是TCR信号转导所需的关键脂质信号分子，这就是pEtn导致CD8+T细胞功能障碍的最核心机制，即消耗DAG来阻碍TCR信号转导。

pEtn通过消耗DAG阻碍TCR信号转导

在胰腺癌、及肺腺癌等多种常见实体瘤中，研究者们都发现了pEtn水平的显著上调，同时在研究的最后也证实，设法提高癌细胞对pEtn的代谢能力（使相关代谢酶过表达）、降低肿瘤微环境中的pEtn水平，就可有效恢复CD8+T细胞功能，进而显著延缓肿瘤生长，提示了pEtn作为代谢干预靶点的价值，既然它多了不利于抗癌，让它消失不就好了。

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