STTT：揭秘肺癌“钻石突变”ALK的另一面!海内外华人学者合作揭示，RNase1可与野生型ALK结合并激活促癌信号通路

STTT：揭秘肺癌“钻石突变”ALK的另一面！海内外华人学者合作揭示，RNase1可与野生型ALK结合并激活促癌信号通路

来源：奇点糕 2025-04-26 14:00

现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药对RDAA阳性NSCLC患者的初步治疗应答可观，9例患者中有5例达到缓解（含2例完全缓解）。

近日，四川大学华西医院刘伦旭、美国MD安德森癌症中心洪明奇等海内外华人研究者合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表的最新研究成果就首次揭示，人体内未发生基因变异的野生型ALK蛋白，也可与核糖核酸酶1（RNase1）结合后，激活促癌信号通路！

换句话说，能被现有靶向药针对的ALK重排/融合基因变异，竟然不是ALK的唯一促癌方式，而野生型ALK的促癌作用就被长期忽视了，且RNase1驱动ALK激活（RDAA）的发生率并不低，在中检出率或达到8.5-10.4%，可能是不容忽视的全新驱动因子。同时，研究也带来了一个好消息：现有酪氨酸（TKI）类靶向药对RDAA阳性NSCLC患者的初步治疗应答可观，9例患者中有5例达到缓解（含2例完全缓解）[1]。

作为一种受体酪氨酸激酶（RTK），ALK在胚胎发育阶段正常调控神经系统发育时的激活，需要依赖与外源性配体（如ALKAL蛋白）结合，引发受体二聚化和ALK激酶结构域的自磷酸化，进而激活下游一系列信号通路调控细胞增殖、生存和分化等进程；而在发生促癌的重排/融合基因变异时，ALK的过度激活及促癌，则变为了非配体依赖性。

而在十几年前的初步探索中，先被发现促进肺癌发生发展的是ALK重排/融合基因变异，所以学界研究的重点也是抑制ALK变异体的过度激活，检出率并不高的野生型ALK及其激活机制和影响，基本算是被无视了。直到近年来才有研究发现，与ALK结构高度相似的ROS1等RTKs，可被核糖核酸酶（RNase）家族成员结合并激活，打开下游促癌信号通路[2-3]。

因此在本次研究中，研究者们一上来就对全部13种人类分泌型RNase进行筛选，发现RNase1能特异结合人类肺中的内源性野生型ALK，并诱导其关键位点（Y1604与Y1282/1283）磷酸化激活，亲和力和活化作用都与ALK的经典配体ALKAL2相当，这不仅是找到了RNase1的 非典型 功能，更是提示野生型ALK同样有激活促癌的可能。

RNase1可与野生型ALK结合，并作为配体将其激活

接下来，研究者们在细胞和小鼠实验中评估了RNase1与ALK结合并将其激活，即RDAA对癌细胞的影响，证实过表达RNase1可增强癌细胞增殖与迁移等关键能力，敲低ALK则可使该影响完全逆转，且RDAA阳性癌细胞（即共表达RNase1和ALK）的成瘤能力，与最常见的EML4-ALK融合阳性癌细胞相当，证实了它的促癌作用；同时，RNase1水平与磷酸化ALK（p-ALK）表达和肿瘤体积呈显著正相关，具有成为Biomarker的潜力。

RDAA符合促癌驱动基因变异标准

信号通路层面的进一步分析也证实，RDAA不仅促癌的影响与ALK重排接近，二者激活的下游信号通路和关键改变（如STAT3信号、上调PD-L1表达等）也大致相似。既然如此相像，那用现有ALK抑制剂来治疗RDAA阳性患者，是否可行呢？

研究者们先是在多个临床前模型中证实，RDAA阳性癌细胞及肿瘤对ALK抑制剂高度敏感，随后分析了48例NSCLC患者（非ALK重排/融合阳性）及15名对照人群，发现NSCLC患者外周血中的RNase1浓度明显升高，且能够对应到肿瘤组织高表达RNase1；用检测性单抗（检测RNase1或发生磷酸化的野生型ALK）评估的结果则显示，两个独立NSCLC队列（样本量分别为48例和1173例）中的RDAA阳性患者占比分别为10.4%和8.5%。

最后，在研究者们启动的一项早期临床研究中，9例接受ALK抑制剂（恩沙替尼或克唑替尼）作为后线治疗的RDAA阳性肺癌患者，有5例实现客观缓解（含2例完全缓解），客观缓解率（ORR）达到55.6%，疾病控制率（DCR）则为88.9%，且接受克唑替尼治疗的4例患者总生存期（OS）都超过了35个月，提示了RDAA阳性患者显著的治疗获益，ALK抑制剂的适用人群和适合的NSCLC患者，或许自此都将再多一大批了~

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