Cancer Cell：朱波团队揭示骨转移肿瘤对免疫检查点疗法耐药的新机制

来源：生物世界 2025-04-27 11:15

骨转移通过产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞显著降低骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗响应

陆军军医大学第二附属医院朱波教授、贾罄竹副教授、新加坡科技局/新加坡国立大学Qijing Li等人在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts的研究论文。

该研究表明，骨转移通过产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞显著降低骨外肿瘤对检查点阻断（ICB）疗法的治疗响应。

在这项最新研究中，研究团队观察到，在多个临床队列和多种小鼠模型中，骨转移的存在会诱导骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法产生耐药性。

从机制上来说，这种远距离的通讯是由骨肿瘤条件下的破骨细胞产生的骨桥蛋白（Osteopontin，简称为 OPN）介导的。通过循环系统，骨桥蛋白（OPN）重编程骨外肿瘤微环境，并损害 T 细胞募集以及 CD8+TCF1+前体细胞的分化，而这一细胞群对于免疫检查点阻断（ICB）疗法的有效性至关重要。

在小鼠模型中，通过阻断破骨细胞生成（Osteoclastogenesis）所需的 RANKL、中和循环中的骨桥蛋白（OPN）或在破骨细胞中特异性耗竭骨桥蛋白（OPN），均可恢复免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应。此外， RANKL-ICB 联合疗法的作用机制和治疗益处已在临床队列中得到了验证。

该研究的核心发现：

骨转移导致骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法耐药； 骨桥蛋白（OPN）是原发性肿瘤中免疫抑制的循环信使； 由转移条件下的破骨细胞产生的骨桥蛋白（OPN）会损害原发肿瘤中的 Tpex 细胞； 靶向破骨细胞或骨桥蛋白可有效恢复对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。

总的来说，这些发现证实了骨骼作为一种特定的免疫调节器官被所利用，并表明了破骨细胞生成是一个有前景的靶点，可改善骨转移患者免疫检查点阻断（ICB）疗法的预后。

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