《肝病学杂志》：他汀抗癌，又有新发现！港大团队发现，他汀可促进肝癌细胞铁死亡，提升免疫检查点抑制剂效果

《肝病学杂志》：他汀抗癌，又有新发现！港大团队发现，他汀可促进肝癌细胞铁死亡，提升免疫检查点抑制剂效果

来源：网络 2025-07-23 10:28

该研究揭示了肝癌细胞利用甲羟戊酸途径对抗铁死亡的机制，并强调了MVD在其中发挥的关键作用。

我们知道，已经对传统细胞凋亡通路产生了抗性。因此，一些非凋亡的死亡方式（如铁死亡），逐渐成为癌症治疗的突破口。

既往有研究显示，酪氨酸（TKIs，如索拉非尼）治疗晚期肝（HCC，以下简称）的机制就包括诱导癌细胞发生铁死亡。但在临床应用中，肝癌患者应用索拉非尼也常出现耐药情况。因此，有不少学者认为癌细胞可能通过某种方式激活了铁死亡抑制系统。找出癌细胞调控铁死亡的机制，并增强癌细胞对铁死亡的敏感性，或许是改善肝癌患者预后的重要措施。

为此，近期，香港大学黄泽蕾团队发表了一项重要研究成果。他们发现肝癌细胞可以通过甲羟戊酸途径中的一个关键酶，即甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶（MVD），来抵抗铁死亡。

具体来说，研究人员先是发现，MVD会现在人类肝癌组织中表达上调，且与患者预后较差有关。随后进一步的研究证实，癌细胞可通过MVD将甲羟戊酸焦磷酸转化为异戊烯焦磷酸（IPP），而IPP可以调控硒代半胱氨酸tRNA（Sec-tRNA）的修饰（用于翻译生成谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）和辅酶（CoQ10）的生成，从而激活谷胱甘肽（GSH）/GPX4和CoQ10/铁死亡抑制蛋白1（FSP1）这两个铁死亡抑制系统，抑制自身的铁死亡。

而使用MVD抑制剂6-FMEV ，或者使用甲羟戊酸途径上游抑制剂阿托伐他汀，均可显著减少肝癌小鼠的肿瘤负荷。此外，研究还发现，阿托伐他汀与TKIs或PD-1抑制剂连用能发挥协同抗肿瘤作用。

研究发表在Journal of Hepatology上[1]。

事实上，细胞主要有两个抑制铁死亡的系统，它们分别是GSH/GPX4系统和CoQ10/FSP1系统。甲羟戊酸途径产生的中间体IPP是促进GPX4的合成，以及CoQ10的生成的关键，因此，甲羟戊酸途径能调控这两个系统，抵抗铁死亡。

为了观察肝癌细胞是否存在调控抵抗铁死亡的因子，研究人员进行了多组学分析，结果发现，甲羟戊酸途径中的多种酶（HMGCS1、HMGCR、PMVK、MVD、FDPS）会在肝癌组织中表达上调，其中MVD上调的最显著，且MVD高表达与肝癌患者预后不良有关。这提示，MVD可能是肝癌细胞抵抗铁死亡的关键因子。

接下来，研究人员通过核糖体分析、代谢组学等一系列研究证实，肝癌细胞可以通过甲羟戊酸途径中的MVD促进IPP生成，调控GPX4的合成，以及CoQ10的生成，从而激活GSH/GPX系统和CoQ10/FSP1系统，抵抗铁死亡。这些现象也在随后的功能实验中得到了进一步验证。

最后，研究人员还探究了靶向MVD的临床转化价值。通过使用一种能与甲羟戊酸焦磷酸竞争结合的MVD抑制剂6-FMEV，研究人员发现，6-FMEV可以有效减少肝癌小鼠的肿瘤负荷，其与索拉非尼连用还能显著增加肝癌细胞对铁死亡的敏感性。

更有意思的是，研究人员还发现，使用靶向甲羟戊酸途径上游的抑制剂阿托伐他汀，也能诱导肝癌细胞铁死亡，并减少肝癌小鼠的肿瘤负荷。而阿托伐他汀与TKIs或PD-1抑制剂连用还能发挥协同抗肿瘤作用。

事实上，在今年1月份，。而本次港大团队的发现，也为他汀抗癌这一抗癌通路提供了新的证据。

总之，该研究揭示了肝癌细胞利用甲羟戊酸途径对抗铁死亡的机制，并强调了MVD在其中发挥的关键作用。这一结果不仅为开发靶向MVD的肝癌治疗药物提供了理论基础，也拓展了物在肝癌中的应用前景。

参考文献：

Chen Y, Lee D, Kwan KK, et al. Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification. J Hepatol. Published online July 11, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.06.034

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