中药复方特色强调个体化研究设计

　　随着对中药复方制剂研究和评价的不断进步，当前，在中药复方制剂非临床安全性评价方面出现了许多需要重新认识的问题。　

　　按现行《药品注册管理办法》，中药复方制剂（非注射给药途径，下同）属于中药、天然药物注册分类的6.1类，是中药、天然药物新药的重要类别，也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。随着对中药新药研究及评价认识的加深，当前在这类制剂的药学、药理毒理、临床等各方面的研究和评价中，均面临越来越多的问题，由此引起的相关研究及评价思路的调整在所难免。

　　结合实际开展急性毒性试验

　　中药复方制剂的组方一般来源于临床经验方、经典名方、医院制剂、科研方等，前三者一般情况下具有较为广泛的人用历史，并且应用经验显示大部分此类制剂的急性毒性并不十分明显。这就使得中药复方制剂的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量。因此，在用最大给药量法进行中药复方制剂的急性毒性试验时，应慎重确定不同的中药复方制剂适合给药的最高浓度和最大给药体积，既要保证适合给药的最大给药剂量，又要尽量减少给药导致的消化道容积性损伤。另外，药物急性毒性试验重点在于观察动物出现的毒性反应，应以给药剂量和相应剂量下出现的毒性反应之间的剂量-毒性效应关系为主线，亦即以观察量毒关系为主，而非苛求LD50（半数致死计量）的精确测定，或是仅从试验中纯粹地测定最大给药量或最大耐受量等数据信息。

　　值得注意的是，中药复方制剂的急性毒性试验可以借鉴美国食品药品管理局（FDA）和ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的M3（R2）相关指导原则和技术要求，但还应结合中药复方制剂的实际研究现状进行综合考虑。如果在长期毒性试验等其他非临床安全性研究前期有充分的预试验或剂量探索试验可以提供足够的急性毒性信息，在其单独的急性毒性试验要求方面可以适当降低。

　　综上，对于中药复方制剂的急性毒性试验，需要关注其对毒理学评价的意义，关注其结果对药物本身毒性信息的提示作用，包括对其他非临床安全性试验（如长期毒性试验）以及临床使用所能提供的安全性参考信息。既不轻易放弃急性毒性试验，也不宜以片面追求以LD50或最大耐受量测定为试验目的。

　　结合适应证考察遗传生殖毒性

　　按现行药品注册法规，中药复方制剂如果在处方中含有无法定标准的药材，或是用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药等的新药），要求结合具体适应证情况提供相应的遗传毒性和生殖毒性研究资料。但是，由于长期以来对于普通中药复方制剂在非临床安全性研究方面一般仅要求递交急性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料，再加上对中药复方制剂安全性认识的局限性，以及国内目前药物非临床安全性研究实际水平的限制，当前申报的许多有特殊功效或针对特殊适应证（如促孕、保胎、促精子生成以及针对生殖系统疾病）的中药复方制剂并未进行遗传、生殖毒性的考察。然而，上述适应证的患者多为育龄人群，故应充分重视药物对生殖系统和子代安全性的考察，要求通过前期的非临床安全性研究为后期的临床试验，以及上市后的广泛应用提供充分的生殖和遗传安全性信息支持。

　　科学确定长毒试验给药时间

　　按现行的《中药、天然药物长期毒性试验指导原则》，中药、天然药物制剂可以进行不同给药时间的长毒试验以支持新药进入不同阶段的临床试验，例如，临床疗程为3个月的中药、天然药物新药可利用给药时间为3个月的长毒试验支持其进入Ⅱ期临床试验，但如果要进入Ⅲ期临床试验，需以更长给药时间（一般啮齿类动物为6个月，非啮齿类动物为6个月）的长毒试验结果予以支持。

　　但中药复方制剂却有其一定的特殊性：首先是分期、分阶段批准临床试验是否符合中药复方制剂开发的特点尚需进一步分析和探讨；其次，当前我国对于中药复方制剂一般是一次性批准Ⅱ、Ⅲ期临床试验（Ⅰ期临床试验往往可免做），鲜有分期批准Ⅱ、Ⅲ期临床试验的案例。因此，就目前的注册管理现状而言，中药复方制剂准备要一次性获批进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，应科学确定长毒试验的给药时间，例如临床疗程为3个月的中药复方制剂可以考虑尽量设计6个月给药时间的长毒试验，以支持其进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验以及后期的生产上市。另外，这里的临床疗程不能简单地理解成临床试验方案中拟订的用以观察疗效的疗程，而应结合临床上不同适应证可能的连续用药或长期重复用药情况进行考虑。

　　客观评估中医方剂配伍理论

　　中药复方制剂大多具有中医方剂理论依据，讲究配伍应用以达增效减毒之目的，再加上大多有前期临床人用经验，这使得人们可能过高地估量中医方剂配伍理论和前期人用经验对中药复方新药安全性的参考权重。而实际上，我们应客观理性地看待和评估这种安全性提示价值，有必要在前期的非临床安全性研究中获取充分的安全性信息。原因主要有以下几个方面：第一，中医方剂理论中关于配伍禁忌、组方减毒方面的认识在不断的加深和更新，对传统中药毒性的认识也在不断的深化；第二，大多复方制剂的前期应用人群范围不如大样本临床试验和上市后广泛应用的人群范围广；第三，中药复方的前期临床应用中普遍存在重有效性观察，而轻安全性分析的现象；第四，应考虑到拟进一步开发的中药复方制剂在用法用量、制备工艺、应用人群等方面和先前临床使用时的差异。虽然，中药复方制剂由于其特殊性，在非临床安全性评价方法和细节上和植物药、化学药物应有所区别，但要作为药品上市，它们共同的药品属性决定了中药复方制剂在非临床安全性研究原则和目标上与植物药、化学药的一致性。

　　个体化设计非临床安全性研究方案

　　当前，在临床适应证定位、剂型选择、给药途径、新辅料应用等方面，不同的中药复方新药品种的个体化特征日益凸现。因此，中药复方制剂的非临床安全性研究应在把握整体原则的前提下，关注不同情况下研究方案的个体化设计和具体实施。目前，需个体化设计非临床安全性研究方案的具体情况主要有以下几种。

　　1.增加非临床安全性研究项目。如前所述的特殊适应证品种需进行遗传和生殖毒性研究；外用制剂、黏膜给药制剂及眼用制剂等需要进行制剂安全性试验。

　　2.增加安全性观察指标。如用于妇女更年期综合征、多囊卵巢综合征等适应证，且可能对机体激素水平产生影响的中药复方制剂，应该在长期毒性试验中注意对动物血清性激素水平以及性器官组织（靶器官、靶组织）的重点观察；外用制剂或黏膜给药制剂应关注给药部位的组织病理学检查。

　　3.合理选择试验动物。如儿童用中药复方制剂，尽量选择幼龄动物进行相关的毒理学考察；用于男科或妇科的中药复方制剂，可以考虑采用单性动物进行相关的非临床安全性试验。

　　4.受试物处理。中药复方制剂的非临床安全性试验中常采用高浓度的浸膏直接给药以增加暴露量，但是像肠溶制剂、缓控释制剂或添加了透皮吸收促进剂的外用制剂等就不适合采用浸膏直接给药，应尽量采用临床拟使用的制剂成品或合理进行受试物处理以尽量模拟临床使用情况。

　　5.重视新药用辅料的安全性考察。随着制药工业的发展，当前新的药用辅料不断出现，也有不少被应用到中药复方制剂中，这种情况下应重视对新药用辅料非临床安全性的研究及相关评价。在相关的安全性试验中应设置辅料对照组，或者专门针对新药用辅料进行非临床安全性试验，以充分评估辅料的安全性。