2019年诺贝尔心理学或医学奖深度解读！

北京工夫10月7日下昼17：30，2019年诺贝尔心理学或医学奖揭晓，来自霍华德-休斯医学研讨所的William G. Kaelin Jr、弗朗西斯-克里克研讨所的Sir Peter J. Ratcliffe和约翰斯霍普金斯的Gregg L. Semenza因提醒细胞感知和顺应氧气供给的机制而取得此奖。

植物须要氧气来将食物转化成为可用的能量，几个世纪以来，迷信家们曾经十分懂得氧气的主要性了，但细胞若何顺应氧气程度的改动，研讨人员不断并不清晰。研讨者William G. Kaelin Jr.， Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza经过研讨提醒了细胞瑞和感知并顺应氧气供给的变更，他们辨别出了一种特别的分子机制，其能调理基因的活性来呼应分歧程度的氧气。

本年诺贝尔心理学或医学奖得主的严重研讨发明提醒了性命中最主要的顺应性进程之一个中的机制，其能为我们懂得氧气程度影响细胞代谢和心理学功效奠基必定的根底，相干研讨发明或无望协助开辟医治、癌症和多种人类疾病的新型战略。

氧气处于地方舞台

氧气的分子式是O2，其占地球年夜气的五分之一，同时氧气照样植物性命所必需的成分，其能被存在于简直一切植物细胞中的线粒体所应用，以便能将食物转化为有效的能量，1931年诺贝尔心理学或医学奖得主Otto Warburg就提醒了食物转化为能量的进程是一个酶催化的进程。

在退化进程中，机领会发生一种特别机制来确保组织和细胞能获得足够的氧气供给，颈动脉体与颈两侧的年夜血管相邻，其含有特别的细胞，可以感知血液中氧气的程度。1938年，诺贝尔心理学或医学奖授予Corneille Heymans，以表扬其提醒经过颈动脉体的血氧感应是若何经过与年夜脑的直接交换来掌握机体呼吸频率的。

HIF进入到了场景中

除了颈动脉体疾速顺应低氧程度（缺氧）外，机体中还存在其它根本到达心理学顺应进程，缺氧的一个症结心理学反响就是促红细胞生成素（EPO）程度的上升，其可以添加机体红细胞的发生，激素掌握的红细胞发生的主要性早在20世纪初期就普遍人们所知，但这一进程自己是若何被氧气所掌握的，今朝依然是一个谜题。

研讨者Gregg Semenza就对EPO基因停止了研讨，同时提醒了其是若何被不时改动的氧气程度所调理的，经过应用基因润饰小鼠停止研讨，研讨者发明，位于EPO基因邻近的特别DNA片断可以介导机体对缺氧的反响；研讨者Sir Peter Ratcliffe则对EPO基因的氧气依附性调理停止了研讨，研讨人员发明，简直一切组织中都存在氧气感应机制，并不只仅是在正常发生EPO的肾脏细胞中，这些研讨发明也指出，这种机制长短常广泛的，并且其在好多分歧类型的细胞中都能发扬感化。

研讨者Semenza愿望可以辨别出介导这种反响的细胞组分，当其对培育中的肝脏细胞停止研讨时，他发明了一种特别卵白复合体，其能以一种氧气依附性的方法与所辨别出的DNA片断相联合，研讨者将这种复合体称之为缺氧引诱因子（HIF，hypoxia-inducible factor），1995年Semenza开端了对HIF复合体的普遍研讨，同时其研讨团队也揭橥了一些主要的研讨结果，包含辨别出了编码HIF的基因等，HIV由两种分歧的DNA联合卵白构成，即所谓的转录因子，现在叫做HIF-α和ARNT，现在研讨人员可以开端解开这个难题了。

图1：当氧气程度较低时（缺氧），HIF-1α就能被维护免于在细胞核中被降解和积聚，在细胞核中，其能与ARNT绑定并在缺氧调理基因中与特别DNA片断相联合（1）；在正常氧气程度下，HIF-1α能被卵白酶体疾速降解（2）；氧气能经过将羟基基团添加到HIF-1α下去调理降解进程（3）；VHL卵白可以辨认并构成一个携带HIF-1α的复合体，从而以一种氧气依附性的方法来对其停止降解（4）。

VHL：一个意想不到的协作同伴

当氧气程度较高时，细胞中就会拥有较低程度的HIF-α。但是，当氧气程度较低时，HIF-α的程度就会添加以便其能联合并调理EPO基因和其它携带HIF联合DNA片断的基因（图1）；今朝多个研讨小组经过研讨发明，正常情形下可以疾速降解的HIF-α可以在缺氧时避免产生降解，在正常的氧气程度下，被称之为卵白酶体（proteasome，2004年诺贝尔化学奖得主Aaron Ciechanover所发明）的细胞及其可以降解HIF-α，在这种情形下，一种名为泛素的小型肽类则会被添加到HIF-α上，泛素是卵白酶体降解卵白质的一个标志，泛素若何以一种氧气依附性的方法与HIF-α停止联合今朝依然是迷信家们研讨的一个焦点成绩。

谜底似乎来自于一个意想不到的偏向，当研讨者Semenza和Ratcliffe在研讨EPO基因调控的同时，癌症研讨者William Kaelin， Jr正在研讨一种遗传性综合征—von Hippel-Lindau病(VHL病，希佩尔林道病)，这种遗传性疾病会招致携带性VHL渐变的家庭成员患某些特定癌症的风险分明添加，研讨者Kaelin表现，VHL基因可以编码一种克制癌症产生的特别卵白质；此外，他还发明，短少功效性VHL基因的癌细胞平日会表达异常高程度的低氧调理基因，但当VHL基因被从新引入癌细胞时，癌细胞又会恢复正常程度，这是一条主要的线索，其可以标明，VHL在某种水平上介入到了缺氧形态的调理进程中。来自多个研讨小组的迷信家们经过研讨发明，VHL是泛素标志卵白质复合体的一部门，其可以增进卵白质被卵白酶体所降解；研讨者Ratcliffe及其团队经过研讨发明，VHL能物感性地与HIF-α互相感化，同时其也是正常氧气程度下停止卵白质降解所必需的，这就证明了VHL与HIF-α之间的奥秘联系关系。