我国迷信家提醒MLL1交融卵白激发白血病的新机制

2019年9月17日，美国迷信院院刊PNAS杂志在线揭橥了南开年夜学药学院杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明课题组、范祖森课题组的协作研讨结果，题为“A higher-orderconfiguration of the heterodimeric DOT1L-AF10 coiled-coil domains potentiatestheir leukemogenenic activity”。提醒了MLL1-AF10交融卵白经过AF10的OM-LZ构造域与DOT1L非催化区的Coiled-Coil构造域构成寡聚体，激发急性产生的分子机制。

作者起首经过体外共纯化试验肯定了人源DOT1L C端4个串联的Coiled Coil构造域（CC0-CC3）是与AF10的OM-LZ构造域互相感化的部位。进一步剖析发明虽然CC0-CC1和 CC2-CC3辨别都与AF10互相感化，但亲和力和构成的寡聚方式都分歧。CC0-CC1具有更强的亲和力，而且与AF10OM-LZ构成八聚体的寡聚方式，这与全体4个CC构造域与AF10OM-LZ构成复合物的寡聚方式分歧。而CC2-CC3与AF10的联合力较弱，在溶液中也不以八聚体方式存在。

作者进而解析了人源DOT1L的CC0-CC1构造域与AF10OM-LZ复合物的晶体构造。构造剖析显示DOT1L-AF10异二聚体的构成次要依附CC1与LZ之间构成的亮氨酸拉链构造，这与CC2与LZ间的互相感化相似。有意思的是，固然CC0不与AF10产生直接的互相感化，但与构成八聚体（四个异二聚体）后对称AF10分子的OM构造域产生互相感化。同时，4个AF10LZ构造域的C末尾也经过本身互相感化构成四聚体进而波动异八聚体的构成。渐变OM构造域和LZ末尾的响应残基，都邑影响异八聚体的构成。

作者进一步经过细胞内荧光共定位试验证实了上述异八聚体构成的症结残基不影响DOT1L-AF10之间的互相感化，并经过克隆构成试验、细胞核染色不雅察等手腕验证了DOT1L-AF10复合体的寡聚方式与二者之间的互相感化一样，对白血病细胞的增殖和去分化至关主要。并经过染色质免疫共沉淀、定量PCR等手腕，验证了这种寡聚方式对MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因区域，进而影响下流白血病相干基因的表达程度发扬的主要影响。

综上，该任务解析了MLL1-AF10致癌交融卵白招募DOT1L的构造根底和分子机制，发明除了AF10-DOT1L之间的互相感化外，二者构成复合体的寡聚方式异样对MLL1-AF10交融卵白的致病性起到症结感化。这些成果为基于AF10-DOT1L互相感化和寡聚方式的搅扰剂的设计和开辟供给了主要根据。 (100yiyao.com）