从不治之症到对“基因”下药：结直肠癌百年寻因路

揪出幕后“首恶”

20世纪末和21世纪初，跟着人们对结直肠癌懂得的添加，以及分子生物学、基因测序等学科和技巧的成长，迷信家们逐步找到了却直肠癌面前的始作俑者。

1987年，英国牛津年夜学沃尔特·博德默（Walter Bodmer）传授发明性结直肠癌“家族性腺瘤性息肉病”（Familial Adenomatous Polyposis， FAP）的构成和5号染色体上一种名为APC（adenomatous polyposis coli）的基因渐变有关；六年后，其它迷信家发明“林奇综合征”与2号染色体上存在的微卫星（细胞基因组中反复、复杂的DNA序列）不波动（MSI）景象有关。这两个严重发明不只揭开了困扰这些家族几代人的迷雾，也使迷信家第一次从分子程度下去懂得这种疾病。

后来研讨发明，APC是一种抑癌基因，正常情形下具有阻拦细胞过度增殖的感化，当它产生渐变后，细胞就会掉控而成癌细胞。更主要的是，APC基因不只与FAP有关，在分发性结直肠癌中的渐变率也高达80%，而60-65%的结直肠癌属于分发性。

关于林奇综合征，迷信家们如今曾经晓得，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因渐变招致的，个中前四个基因均属错配修复基因，当它们渐变时，DNA复制呈现的毛病不克不及获得实时改正，就会招致基因渐变越来越多，进而构成。并且后来研讨发明，部门分发性结直肠癌拥有和林奇综合征雷同的致病机制。在全体结直肠癌病例中，固然林奇综合征只占2-3%阁下，然则有70-90%的林奇综合征患者会产生结直肠癌。

得益于的成长，2003年，迷信家初次对人类疾病的基因家族停止零碎剖析，在对酪氨酸激酶基因家族的剖析中发明了与30%结肠癌病例相干的基因渐变。2006-2007年，美国迷信家胜利绘制出了却肠癌等癌症的基因序列图谱，并肯定了近200个与这些疾病联系关系的基因。这些里程碑式的结果为研讨人员开辟针对结直肠癌的靶向疗法奠基了夯实的根底。

靶向疗法时期

和其它癌症一样，手术、放疗、化疗“三剑客”不断是结直肠癌的次要医治手腕，然则这些疗法属于癌症通用疗法，并不精准。直到2004年，结直肠癌才迎来了两款靶向药物：EGFR克制剂Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）和VEGF克制剂Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。

表皮发展因子受体（EGFR）可经过与配体联合将旌旗灯号传导传递到细胞核内，掌握细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管构成。研讨发明，49%-82%的结直肠癌存在EGFR过表达景象，是以Erbitux可经过克制癌细胞外表的EGFR来杀逝世癌细胞。

Avastin的感化机制与Erbitux分歧。研讨发明，肿瘤细胞经过树立本身的血管收集来获取增加、繁衍所需的“养分”，而血管内皮发展因子（VEGF）是肿瘤血管发展中所必须的一种卵白质。是以，Avastin经过与VEGF联合，避免它们与VEGF受体（VEGFR）联合，割断肿瘤的“输养渠道”来克制其发展和转移。值得一提的是，Avastin也是癌症医治史上首个“经过克制血管发展来抑止增生”的靶向药。

今朝，以EGFR、VEGF/VEGFR等为靶点的靶向药物已成为医治转移性结直肠癌的新偏向（见下表）。据统计，年夜约25%的结直肠癌患者在时就已呈现转移，约50%的结直肠癌患者最终都难逃产生转移的命运。在靶向疗法呈现以前，承受纯真化疗的转移性结直肠癌的中位总生活期约为20个月；现在靶向药物与化疗强强结合将这一数字进步到了30个月阁下，使患者的逝世亡风险降低了56%，而有些临床后果好的患者更是到达了40个月阁下，简直翻了一倍！

不外，“靶向药+化疗”这对组归并非完满无缺，由于有些早期结直肠癌患者在承受医治后仍然会复发，关于这类患者，医治选择十分无限。然则，这一情形如今逐步改动，除了瑞戈非尼和化疗药物Lonsurf（TAS-102）外，2018年9月，药明康德协作同伴和记黄埔自立研发的一款新型高选择性VEGFR克制剂爱优特（呋喹替尼）在中国获批上市，该药不只将患者逝世亡风险下降了35%，并且还将疾病复发风险下降了74%，为承受过一线、二线尺度医治掉败的早期结直肠癌患者带来了新的愿望。

对“基因”下药

21世纪，跟着对结直肠癌研讨的不时深化，迷信家发明结直肠癌是一种庞杂的、高度分子异质性的疾病，并发明了更多与结直肠癌有关的基因。研讨发明：35-45%的结直肠癌患者中存在KRAS基因渐变；约15%的转移性结直肠癌有BRAF基因渐变；年夜约有5%的结直肠癌患者是由微卫星不波动性高（MSI-H）或错配修复缺点（dMMR）招致；还有一些结直肠癌与PIK3CA渐变、HER2扩增和NTRK基因交融等有关。

跟着这些藏在面前的基因“首恶”被逐个揪出，结直肠癌的医治也开端走入对基因“下药”的精准医治时期。今朝，曾经有几款针对特定基因渐变的立异疗法获批上市（见下表），例如百时美施贵宝的PD-1克制剂Opdivo（nivolumab）单药以及Opdivo和CTLA-4 克制剂Yervoy（ipilimumab）的结合疗法，均已被美国获批医治携带有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者。此外，研讨人员今朝还在开辟针对携带BRAF、KRAS等基因渐变的结直肠癌患者的靶向药物。这些药物的到来将引领结直肠癌医治走向个别化医治时期。