Nature：梳理衰老研讨汗青，并指出人类最终无望安康衰老

2019年11月10日讯/BIOON/---几十年来，对衰老和限制寿命的进程的懂得不断困扰着生物学家。三十年前，经过判定延伸多细胞形式生物寿命的基因变异，衰老生物学取得了史无前例的迷信可托度。

在本文，我们总结了标记着这一迷信造诣的里程碑事情，评论辩论了分歧的衰老门路和进程，并提出衰老研讨正在进入一个具有共同的医学、贸易和社会心义的新时期。我们以为，这个时期标记着一个转机点，不只在衰老研讨方面，并且在一切影响人类安康的生物学研讨方面都是如斯。

1.次要内容

在衰老（ageing）研讨范畴，一个症结的初始步调是人们在1939年不雅察到，限制小鼠和年夜鼠的热量摄入会延伸寿命。这一发明在几个物种中都获得了重现，近期还在灵长类植物中获得了重现，这是衰老进程可塑性的初次展现，也是50年后研讨的前兆。值得留意的是，饮食限制不只添加了最年夜寿命，并且克制了年纪相干性疾病的发生。

这些不雅察成果引出了如许一个概念，即寿命延伸与延缓衰老和延伸安康寿命（healthspan）有关。安康寿命不只描绘了安康寿命的长度，也描绘了总寿射中未患病部门所占的比例。

从1930年发明热量限制对衰老的影响开端，重点引见了衰老范畴的症结发明，图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1365-2。 在1900年月中期，这个范畴开端争辩衰老能否是年纪相干性慢性疾病的病因。“病因”一词的应用依然存在争议，这是由于虽然衰老是多种年纪相干性疾病的最年夜风险身分，然则这种因果关系尚未获得证明。为了支撑这一不雅点，一些分明正常的衰老景象以庞杂的方法互相影响，从而招致了疾病。人们认识到，很多决议衰老速度的分子和生物化学机制也正在专门研讨个体慢性疾病的试验室中停止研讨。研讨寿命学和研讨疾病模子的研讨人员越来越多地与在衰老研讨方面没有专业常识的迷信家协作。为了将这一新范畴与老年医学（gerontology，界说为针对老龄化和老年人的综合性多学科研讨）区离开来，将这一介于正常衰老和慢性疾病之间的穿插学科称为“老年迷信（geroscience）”。

2.研讨衰老的办法

生物学家早就晓得寿命是一种可遗传的性状，是以具有遗传根底，分歧物种的寿命从几天到几十年不等，差异很年夜。1952年，Peter Medawar提出，衰老是繁衍后天然选择力降低的成果。这招致一些群体遗传学家和退化生物学家培育出具有高度遗传多样性的年夜型苍蝇种群（平日是果蝇物种），以便选择性地培养较晚繁衍和较早繁衍的果蝇并测试它们的遗传构成。这些研讨标明，较晚繁衍的果蝇的寿命简直是较早繁衍的果蝇的两倍，并且这些差别是可的，这支撑了基因决议寿命的不雅点。

在Medawar撰写关于衰老的文章30多年后，一项针对秀丽隐杆线虫的里程碑研讨显示，单个基因--- age-1---可以决议这个无机体的寿命。age-1渐变线虫的寿命均匀添加了40％～60％。这让很多人觉得诧异，这是由于研讨人员以为这将触及数百或数千个基因，而且任何单个基因的影响都十分小，甚至无法检测。今朝，依据GenAge数据库，人们已判定出800多个可以调理秀丽隐杆线虫寿命的基因。调理寿命的实践基因数目很能够更高，这是由于新的短命命渐变体不时被发明，其他的基因也能够影响分歧情况前提下的寿命。

3.衰老门路和进程

过来三十年的衰老研讨已从判定衰老表型改变为研讨决议这些表型的遗传门路。对衰老的学研讨已提醒一个互相感化的细胞内旌旗灯号转导门路和高阶进程的庞杂收集。已知已肯定的很多门路和进程（例如饮食限制）关于情况变更的稳态反响至关主要。

上面，我们选择了一些在过来30年中发明的症结门路和进程。

3.1 胰岛素样旌旗灯号门路

1993年，秀丽隐杆线虫中的daf-2渐变已被发明简直让成年线虫的寿命加倍。人们随后发明两个daf基因---daf-2和daf-16---位于统一个影响永世性幼虫构成和成年线虫寿命的门路中。这些与衰老相干的基因是编码胰岛素和胰岛素样发展因子细胞内旌旗灯号门路（ILS）中组分的哺乳植物基因的同源物。age-1经证明是一种磷脂酰肌醇-3激酶，daf-2编码一种胰岛素样受体，daf-16编码一种FOXO样转录因子，该转录因子在哺乳植物胰岛素旌旗灯号通路的下流起感化。这一不雅点获得了和果蝇中的研讨成果---克制ILS门路中的组分可延伸寿命---的支撑。这提醒着晚期在线虫中的发明并不是一种局限于线虫的公有机制，而是一种能够对人类和人类疾病相干的通用机制。

在果蝇、线虫和小鼠中的进一步研讨证明了克制胰岛素旌旗灯号门路的保守性感化，并发明这可以延伸寿命。作为daf-16的人类同源基因，FOXO3的一些等位基因也与全球的百岁白叟群体有关，这支撑了我们从形式生物中懂得到的常识能够与人类衰老有关的不雅点。

3.2 雷帕霉素靶卵白（target of rapamycin, TOR）

TOR卵白是在雷帕霉素研讨中初次发明的。雷帕霉素最后是因为其弱小的抗真菌特征而被发明的，后来发明它可以克制细胞发展，并起到免疫调理剂的感化。对它的感化机制的新见地来自于在酿酒酵母中判定出克制雷帕霉素的细胞周期阻滞特征的渐变体。这些渐变体随后经判定后发明编码TOR1和TOR2的基因产生渐变。哺乳植物TOR基因被称为mTOR。