Nature创刊150周年—表不雅遗传学停顿将遗传学、情况与疾病接洽了起来!

哺乳植物中的代谢和表不雅特征

DNA和染色质润饰能应用代谢产品，比方S-腺苷甲硫氨酸（SAM）就是DNA和组卵白甲基化的甲基供体，叶酸和维生素B6、B12可以引诱SAM发生；α-酮戊二酸（αKG）是DNA和组卵白去甲基化所须要的，丁二酸和延胡索酸能克制DNA和组卵白的去甲基化，乙酰辅酶A是组卵白乙酰化感化的乙酰基供体，β-羟基丁酸盐能克制1型组卵白脱乙酰基酶，并且NAD+/NADH的比例可以调理sirtuins（III型组卵白脱乙酰基酶）的功效。是以，代谢的改动可以惹起表不雅基因组中全体的搅扰，并且渐变代谢组分或许也能作为开辟新型疗法的潜在靶点。从一方面来讲，代谢改动会影响特别的位点并引诱耐久的表不雅遗传学润饰，包含两代间的表不雅学特征，今朝研讨人员须要经过研讨辨认出情况改动、代谢改动和组分之间的直接接洽，比来有研讨发明，组卵白去甲基化酶KDM5A和KDM6A（也称为UTX）可以感知氧气浓度并调理H3K4me3和H3K27me3的程度。

跨代表不雅学和哺乳植物中的跨代

古代退化分解实际以为，退化次要是经过天然选择感化于表型，最终影响DNA的序列，诸如亲本、生态、行动和文明信息等非DNA的序列信息可以被遗传，但并不会毁坏退化分解的古代框架，切实其实，我们可以假定，DNA驱动事情的庞杂链最终会驱动怙恃的行动和生态行动，是以，仅DNA序列就可以说明这些庞杂的遗传方式，除DNA不测，其它分子也携带着年夜量的可遗传信息，这就代表着退化生物学中的主要概念变更。在脊椎植物中，DNA甲基化会在每一代中在全球规模内削减两次，即受精后立即削减一次，在原始生殖细胞发育进程中削减一次；组卵白标志和3D基因组的组织构造也能在种系中和受精落后行从新编程。相干研讨标明，TEI（transgenerational epigenetic inheritance，跨代表不雅）在人类机体中是能够的，前期研讨者还要深化研讨说明其面前的分子机制，表不雅基因组的联系关系性研讨也将作为全基因组联系关系研讨的弥补，从而评价DNA序列和表不雅基因组改动的绝对奉献。

图片起源：Cavalli， G， et al. Nature doi：10.1038/s41586-019-1411-0.

、安康和和疾病

DNA甲基化程度的改动、组卵白的润饰和的改动在疾病中很罕见，其是表不雅遗传学组分的渐变，在表不雅遗传学改动中无效区分司机和乘客脚色的才能，将能协助研讨者无效辨认表不雅特征若何影响疾病的、预后和疗法；而深化解析组分和其它疾病之间的互相感化或许也能协助研讨人员开辟出新型组合性干涉疗法。

衰老的特征

机械进修在高通量DNA甲基化数据中的使用曾经可以协助研讨者肯定年纪或心理年纪的目标，有研讨就发明，在353个基因组位点上的CpG甲基化的改动可以发生一个与组织年纪高度相干的分数，对分歧年纪分子猜测因子的比拟标明，表不雅学时钟与生物年纪的相干性最高；此外，年纪也能被较高的BMI反向影响，在所查询拜访的353CpGs中，很多位于二价基因的波动启动子或活性启动子邻近，这就标明，衰老能够与某些二价基因的表达的可塑性下降有关，这些基因能够会被分化为受克制或活泼的形态，而活泼的基因则会改动其表达程度。比来研讨人员肯定了一组CpG基因组位点，其或能更好地协助猜测寿命和人类的安康跨度；树立老化进程和CpG甲基化变异之间的机械联系关系关于说明机体老化的缘由至关主要。

成长中的和疾病

依据风行病学研讨，研讨者Barker提出了胎儿或安康和疾病产生的来源假说，研讨标明，在宫内胎儿发育或儿童晚期的特定敏感时代，裸露于化学物资、药物、压力或沾染等情况身分中能够会使得个别在成年后更易患病，尔后来的研讨成果标明，表不雅遗传学组分或许也能介导一些效应的发生；影响癌症易理性和生物学特征的标贯基因组的历久变更也会被记载上去，其它须要集中研讨的范畴则包含瘦削和、神经性妨碍和年纪相干的疾病，比方帕金森疾病和阿尔兹海默病等；胚胎发育和晚期生涯是两个次要的易理性窗口，在此时代，表不雅遗传编程对情况影响十分敏感，比方饮食、温度、情况毒素、母源性行动或童年荼毒等，行动分子遗传学研讨肯定了第三个易理性窗口，即芳华期，在此时代，不良的生涯阅历会影响机体焦炙、抑郁和进击行动的风险，其与特定基因的甲基化程度或HDAC1程度的改动有关。此外，记忆的构成、对情况安慰物的行动效应都与选择性位点的组卵白的改动和DNA的润饰有关；后续研讨中，研讨人员还须要说明能否这些润饰改动存在因果联系关系；更有意思的是，研讨者还发明，小鼠低程度的母源性关爱会下降L1启动子中DNMT3a和DNA甲基化的程度，同时还会引诱海马体中L1元件的发动，这就标明，情况身分改动或会激发和特征同时产生改动。

癌症

对特征类型癌症或癌症基因组数据库停止全基因组联系关系性研讨后，研讨者辨别出了编码表不雅元件的基因的频仍渐变，这个中就包含DNA甲基化酶和去甲基化酶的渐变等，但诸如IDH1和IDH2等代谢基因往往会影响组卵白和DNA的甲基化，能够还会搅扰3D基因组架构；反复性的DNA元件会激发癌症，比方在霍奇金淋巴瘤中，IRF5转录因子基因的转录是由位于启动子上有的正常休眠的内源性逆转录病毒长末尾反复的DNA低甲基化所引诱的，在其它中，DNA的去甲基化因子则会带来相反的效应，虽然表不雅扰动平日随同着癌症驱动基因的渐变，但在小鼠研讨中也有零碎的病例报道，即使是在没有分明DNA渐变的情形下也可以诱发癌症。对胰腺癌转移的剖析中，研讨者并未揭开通显的驱动渐变，取而代之的是年夜范围的染色质重编程，在好多染色体构造域中H3K9me3的程度都邑产生改动，相干研讨成果标明，改动能够在特定情形下会使致癌进程的次要驱动身分。