重磅!迷信家胜利提醒肿瘤中环状染色体外DNA的构造与功效

2019年11月23日 讯 /BIOON/ --近日，一项登载在国际杂志Nature上题为“Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression”的研讨申报中[1]，来自美国加利福尼亚年夜学圣地亚哥分校路德维希癌症研讨所等机构的迷信家们经过研讨初次解析了肿瘤染色体外DNA（ecDNA，extrachromosomal DNA）的构造和功效；此前，研讨人员经过研讨发明，中年夜量扩增的原癌基因其实是以ecDNA的方式存在的，但研讨者关于ecDNA的构造及其对基因调理的效应的懂得却十分无限。

图片起源：Sihan Wu et al，Nature， 2019； doi：10.1038/s41586-019-1763-5

这项研讨中，研讨人员发明，在人类肿瘤细胞中存在年夜量环状的ecDNA，其可以改动癌症相干癌基因的表达形式，增进癌细胞的恶性行动，而且在疾速退化和抵挡威逼（比方化疗、放疗和其它疗法）中饰演着十分症结的脚色；基于此前研讨成果，本文中，研讨人员得出了以下研讨发明：1）ecDNA是环状的；2）ecDNA能驱动年夜量癌基因停止表达；3）ecDNA包含高度开放的染色质；4）ecDNA能增进超远间隔的染色质互相感化。

文章中，研讨人员经过整合超微构造成像、长程光学画图和全基因组测序盘算机剖析技巧提醒了ecDNA的环状构造；泛癌症剖析（Pan-cancer analyses）成果标明，ecDNA所编码的癌基因是肿瘤转录组中表达最高的基因之一，这就能将添加的拷贝数与较高的转录程度相接洽起来；而对染色质形态停止定量评价成果标明，虽然ecDNA能被包装到具有完好构造域构造的染色质中，但其依然缺少典范的染色体高阶紧缩，同时也展示出了明显加强的染色质开放性；深化研讨后，研讨人员发明，ecDNA与活性染色质之间停止的超长程互相感化的程度会分明添加，这就为深化说明ecDNA影响癌基因的功效，并将ecDNA生物学特征与古代癌症基因组和特征接洽起来供给了新的线索和思绪。

研讨者Paul S. Mischel传授表现，这或许是一种形式的改变，癌症ecDNA的外形分歧于正常的DNA，这关于我们懂得癌症生物学和临床影响都有着十分主要的意义；人类的DNA平日会构成长链、歪曲的双螺旋遗传物资：年夜约有30亿个碱基对组装成23对染色体，其会奇观般地挤进每个细胞核（每个均匀直径只要6微米）。在人类和其它真核生物中，正常的DNA会被仅仅包裹到成为组卵白八聚体的卵白质复合物中从而构成细胞核，为了可以获取并读取DNA的指令，细胞必需依附酶类和庞杂的细胞“机械”来切割并移除碎片，并且一次只能读取一部门，就像浏览一个半开的卷轴一样。

研讨者表现，癌细胞和细菌有一些类似之处，中含有更易获取的环状DNA，为了查询拜访ecDNA的外形若何影响其功效，研讨人员开辟出了针对致癌ecDNA的圆形图谱，他们发明，虽然环绕纠缠在卵白质核四周，但癌症中的环状ecDNA具有高度的开放性，其能许可更多的接入点和场合，以便可以疾速转录并表达响应的信息；这一特点就可以增进细胞发生年夜量促发展的癌基因，并可以使其疾速退化，并对变更的情况和潜在的威逼更可以疾速做出反响。

Mischel说道，经过证实ecDNA具有环状构造且说明了其架构，我们就可以证实一些十分弱小的器械，人类癌细胞中特别外形的ecDNA分歧于正常的人类DNA，其能为研讨凌乱癌症基因组和表不雅基因组的3D构造带来新的愿望，同时也能协助懂得为何特定肿瘤细胞更具侵袭性。早在2017年[2]，研讨人员就发明，编码癌基因的环状DNA短片断或许比迷信家们之前以为的要广泛的多，其在年夜约一半的癌症患者中都能检测到，但在正常细胞中却很少存在；这些环状DNA或许在说明退化及对诸如化疗等医治手腕发生耐药性上饰演着十分症结的脚色。

ecDNA十分罕有，在2014年揭橥的一篇研讨申报中[3]，研讨者Mischel及其同事就发明，ecDNA能经过增进肿瘤对其所包括的癌基因的数目疾速改动的方法，在特定脑瘤药物耐受性产生进程中饰演着症结脚色，同时其还能协助肯定能否细胞可以转化为细胞，相干研讨成果让癌症生物学家十分震动，他们历久以来重点存眷哪些基因会增进癌症产生，而并不是这些基因位于何处。

在这项最新研讨中，研讨人员戏剧性地发明了癌细胞或许并不像真核细胞那样会遵守雷同的生物学准绳，其不会经过决裂成为遗传雷同的子代细胞浆DNA给子女（有丝决裂进程），和癌症会经过一种看似随机的方法将ecDNA包裹到子代细胞中，从而就可以供给一种特别机制，而某些特定的子代细胞则会借助这种机制在一次细胞分类进程中接纳到多个癌症的拷贝，这是一种分明分歧的遗传进程，其可以许可细胞停止更为疾速的退化和改动。这项研讨中，研讨人员使用了包含超微构造电子显微镜等多项先辈技巧来停止研讨，同时研讨人员还应用序列剖析对象和重建的构造来作为框架对所获得的数据停止分层，来剖析染色体表里的DNA的差别。