JECCR：科学家揭示驱动常见乳腺癌对疗法耐受背后的潜在分子机制

来源：100医药网 2025-08-20 14:31

这项研究颠覆了科学家们的传统认知，揭示了JNK通路在ER+乳腺癌中兼具“双面角色”，即正常活性时通过c-JUN介导应激反应和衰老发挥抑癌作用，而过度激活或完全抑制均导致不良预后。

是全球女性最常见的之一，其中约70%为雌激素受体阳性（ER+）亚型。近年来，CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）联合内分泌治疗（如他莫昔芬）已成为ER+乳腺癌的一线治疗方案，显著延长了患者的无进展生存期。然而，随着临床应用的普及，耐药性问题日益凸显，约30%-50%的患者在治疗2-3年后出现疾病进展。耐药机制复杂多样，如Rb蛋白缺失、Cyclin E1扩增等，但仍有大量病例的耐药原因尚未明确。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Clinical Cancer Research上题为 JNK pathway suppression mediates insensitivity to combination endocrine therapy and CDK4/6 inhibition in ER+ breast cancer 的研究报告中，来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们通过全基因组CRISPR/Cas9筛选意外发现，JNK信号通路（尤其是MAP2K7基因）的失活或许是导致联合治疗耐药的关键因素，这一发现不仅为临床耐药提供了新解释，更提示JNK通路活性或可作为疗效预测的生物标志物。

目前，针对CDK4/6抑制剂耐药的研究多集中于单药治疗模型，而联合内分泌治疗的耐药机制仍属空白。这项研究中，研究人员首次通过全基因组CRISPR/Cas9筛选系统性探索了ER+乳腺对 他莫昔芬+帕博西尼 联合治疗的耐药驱动基因，研究者假设，JNK通路可能通过调控细胞应激反应和衰老进程影响药物敏感性，但其在ER+乳腺癌中的角色存在争议，既有研究显示JNK激活促进耐药，亦有证据支持其抑癌作用；为此，本文呢了多维度实验验证JNK通路的功能矛盾性及其临床相关性。

研究以ER+乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D为核心模型，通过CRISPR/Cas9技术构建MAP2K7、MAPK8（JNK1）和MAPK9（JNK2）基因敲除细胞系。全基因组筛选采用Brunello文库（靶向19,114个基因），通过测序分析sgRNA富集情况。体内实验采用缺陷小鼠尾模型评估转移负荷；体外实验包括蛋白质印迹（检测pJNK、c-JUN等）、RNA测序（分析转录组变化）、 -半乳糖苷酶染色（评估衰老）及流式细胞术（检测凋亡与周期）。临床数据分析整合了TCGA、METABRIC等队列的基因组和生存数据，并在一项78例转移性ER+乳腺癌患者队列中验证pJNK蛋白表达的预后价值。

CRISPR/Cas9筛选识别出在内分泌治疗+CDK4/6抑制剂不敏感的ER+乳腺癌细胞中的JNK通路缺陷

本文的关键发现：

1. CRISPR筛选锁定JNK通路：MAP2K7（JNK上游激酶）的缺失显著富集于耐药细胞，其 评分高达20.11，提示JNK信号抑制是耐药主因。

2. MAP2K7敲除的生物学效应：敲除细胞表现为pJNK磷酸化水平降低75%-97%，且应激诱导的JNK激活能力受损。小鼠模型中，MAP2K7缺失使肺转移灶数量增加2倍。

3. 耐药机制解析：MAP2K7缺失导致AP-1转录因子c-JUN表达下调，削弱药物诱导的衰老反应（ -半乳糖苷酶阳性细胞减少50%），但不影响凋亡。RNA-seq显示，JNK通路缺陷细胞对联合治疗的转录应答显著减弱，尤其是E2F靶基因和G2/M检查点通路。

4. 临床验证：TCGA数据显示，MAP2K7缺失的ER+乳腺癌患者pJNK活性降低37.5%；转移性患者队列中，低pJNK表达者的无进展生存期更短（p=0.044）。此外，术前帕博西尼治疗试验（POP）表明，JNK通路低表达患者对药物的增殖抑制反应较差（p 0.01）。

这项研究颠覆了科学家们的传统认知，揭示了JNK通路在ER+乳腺癌中兼具 双面角色 ，即正常活性时通过c-JUN介导应激反应和衰老发挥抑癌作用，而过度激活或完全抑制均导致不良预后。MAP2K7失活会通过破坏AP-1/ER 转录网络来逃逸联合治疗的增殖抑制，这一机制为临床耐药提供了新靶点。然而，JNK通路的复杂性（如MAPK9高表达与转移相关）提示需分层患者：中水平pJNK活性可能是疗效最佳区间。未来，开发JNK通路活性检测试剂盒或可优化治疗选择，而针对MAP2K7的激动剂探索值得期待。总之，本文研究结果为ER+乳腺癌的个体化治疗开辟了新视角，同时警示JNK抑制剂的潜在风险。（100yiyao.com）

参考文献：

Alexandrou, S., Lee, C.S., Fernandez, K.J.et al..J Exp Clin Cancer Res44, 244 (2025). doi：10.1186/s13046-025-03466-9

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