STM重磅：确认tau蛋白是阿尔茨海默症的关键驱动因素

发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究中，美国加州大学旧金山分校（UCSF）记忆与衰老中心的科学家们进行的一项新研究显示，对病理性tau蛋白缠结的脑成像可以可靠地预测阿尔茨海默症患者未来一年或更早出现脑萎缩的位置。相比之下，几十年来一直是该疾病研究和药物开发焦点的淀粉样蛋白斑块的位置，被发现作用不大。该研究结果让研究人员越来越认识到，tau比淀粉样蛋白更直接地导致阿尔茨海默症的大脑退化，同时也展示了他们最近开发的基于tau的PET（正电子发射断层扫描）脑成像技术在加快阿尔茨海默症和提高患者个性化护理方面的潜力。研究通讯作者、UCSF和Lawrence Berkeley国家实验室神经学家Gil D. Rabinovici教授说：“tau的扩散与第二年大脑发生变化之间的匹配确实令人震惊。Tau的PET成像不仅预测了我们将要看到多少萎缩，还可以预测发生的位置。这些预测比我们使用其他成像工具所做的任何事情都强大得多，并进一步证明tau是该疾病的主要驱动因素。”随着其它疗法的失败，Tau“脱颖而出”长期以来，阿尔茨海默症领域的研究人员一直在争论淀粉样斑块和tau蛋白缠结的相对重要性。这两种错误折叠的蛋白簇是在对患者大脑的尸检研究中被发现，都是在20世纪初由Alois Alzheimer（阿洛伊斯·阿尔茨海默）首次发现的。几十年来，淀粉样蛋白阵营一直占据主导地位，导致了用淀粉样蛋白靶向药物来减缓阿尔茨海默症的多项高调尝试，但结果要么令人失望，要么喜忧参半。许多研究人员现在开始重新审视tau蛋白，并研究它是否才是阿尔茨海默症的重要生物学驱动因素。淀粉样蛋白在大脑中广泛积累，有时甚至在没有任何症状的人中也是如此，与之相反，tau恰好集中在脑萎缩最严重的地方以及有助于解释患者症状差异的位置，例如，与语言和记忆相关的区域。研究共同通讯作者、分子神经成像实验室的博士后研究员Renaud La Joie说：“没有人怀疑淀粉样蛋白在阿尔茨海默症中的作用，但越来越多关于tau的发现开始改变人们对实际导致疾病因素的看法。尽管如此，仅从死后的脑组织来看，很难证明tau蛋白缠结会导致大脑退化。我们的主要目标之一是开发非侵入性的大脑成像工具， 我们可以查看tau在疾病早期积聚的位置是否预示着后来的大脑退化。”追踪tau积聚的新技术尽管早期有人担忧tau可能无法在活体大脑中测量，但科学家们最近开发出一种名为flortaucipir的可注射分子（目前正在审查中），它与大脑中错误折叠的tau结合，并发出一种温和的放射性信号，可以通过PET扫描获得。Rabinovici与加州大学伯克利分校的医学博士William Jagust，是最早采用tau的PET成像来研究正常老化大脑中tau蛋白缠结分布的团队之一。他们这项新研究首次尝试测试阿尔茨海默症患者的tau水平是否可以预测未来的大脑退化。La Joie通过UCSF记忆与衰老中心招募了32名早期阿尔茨海默症患者，所有人都接受了使用两种不同示踪剂的PET扫描，以测量他们大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的水平。无论是在研究开始时，还是在一到两年后的随访中，参与者还接受了核磁共振扫描，以测量他们的大脑结构的完整性。研究人员发现，在研究开始时，参与者大脑中tau蛋白的总体水平预测了在他们随访时(平均15个月后)会发生多少退化。此外，tau的局部积聚模式预测了相同位置随后的萎缩，准确率超过40%。相比之下，基线淀粉样PET扫描只正确预测了未来大脑退化的3%。La Joie说：“tau蛋白的积聚预示着变性的发生，这支持了我们的假设，即tau蛋白是阿尔茨海默症神经变性的关键驱动因素。”值得注意的是，PET扫描显示，与年龄较大的参与者相比，较年轻参与者的大脑中tau蛋白的总体水平更高，同时，基线tau蛋白与随后的脑萎缩之间的联系也更强。研究人员说，这表明其他因素（可能是其他异常蛋白或血管损伤）可能在晚发性阿尔茨海默症中发挥了更大的作用。预测萎缩是一种“有价值的精准医学工具”这一结果增加了研究团队的希望，UCSF记忆与衰老中心和其他机构目前正在研究以tau为靶点的药物，可能通过阻断这种疾病中神经变性的关键驱动因素，为患者提供临床益处。与此同时，研究人员表示，使用tau的PET预测以后的大脑退化能力可以实现更个性化的痴呆症护理，并加快正在进行的。Rabinovici说：“当人们听到阿尔茨海默症的结果时，首先想知道的就是他们自己或所爱之人的未来会怎样。这是记忆的长期衰退还是迅速衰退为痴呆、病人能独立生活多久、他们会不会失去说话或四处走动的能力、这些都是我们目前无法回答的问题，除非用最一般的术语。但现在，这种工具第一次可以让我们通过揭示疾病背后的生物过程，让患者和家属有了对疾病的预期。”