新冠疫情：294万!首创核输出抑制剂Xpovio启动治疗重症COVID

2020年04月26日讯 /BIOON/ --目前，国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年04月26日23时，全球累计确诊超过294万例，国外累计确诊超过286万例、死亡超过19.9万例。美国累计确诊96万例，死亡5.4万例。

新冠疫情形势空前严峻，各国政府正在紧急授权，将有潜力的药物/疗法用于重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的治疗，其中包括抗病毒药物、抗疟疾药物、抗炎药物、康复期血浆、血液净化技术、疗法等。当前，有多家药企已经投身COVID-19药物/疫苗研发行列。

德琪医药合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以学为中心的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，Karyopharm Therapeutics公司宣布，评估首创选择性核输出抑制剂（SINE）Xpovio（selinexor）治疗重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）住院患者的一项全球性随机II期临床研究已完成了首例患者给药。这些研究预计将在美国、欧洲和以色列的临床中心入组约230例患者。selinexor是一种口服SINE化合物，能阻断核输出蛋白XPO1（也称为CRM1），XPO1参与新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的复制以及对病毒的炎症反应。

这项随机、多中心、安慰剂对照II期研究（XPORT-CoV-1001/NCT04349098）旨在评估每周三次口服20毫克selinesor治疗两周的活性和安全性。对治疗耐受良好且有临床益处的患者，可根据治疗医生的判断继续治疗两周。这项研究的主要终点是基于顺序量表（Ordinal Scale）中的改善确定的临床改善时间，这符合世界卫生组织（WHO）和美国食品和药物管理局（）关于COVID-19试验的建议。研究中的其他次要终点包括第28天的总死亡率、启动机械通气的时间和患者比例。

SINE化合物已被确定有潜力干扰宿主蛋白与流感病毒、呼吸道合胞病毒和包括SARS-CoV-2在内的其他病毒的相互作用。同时，XPO1蛋白已被确定为与SARS-CoV蛋白具有最高数量的功能性联结的宿主蛋白之一。此外，SINE化合物，包括selinexor在内，已通过抑制核因子kB（NF-kB）显示出强大的抗炎活性，在各种模型中导致细胞因子如IL-6、IL-1、IFNg等减少，这可能对COVID-19和其他严重病毒感染的住院患者特别有益。

Karyopharm公司总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示：“在宣布我们打算对重症COVID-19患者进行selinexor研究的不到两周内，我们已经迅速动员我们的团队在全球范围内启动点，并自豪地宣布了我们随机研究中第一例患者给药治疗。这一重要里程碑标志着XPO1抑制剂在严重病毒感染患者中的首次研究。我们对使用selinexor抑制XPO1的潜在抗病毒和抗炎活性感到高度鼓舞，并期待着与医疗界的监管机构、治疗医生和患者合作，尽快推进这项重要的研究。”

佐治亚州研究联盟知名学者、佐治亚大学兽医学院传染病系教授Ralph Tripp博士表示：“在我的实验室里，我们现在使用了两种不同的方法来研究selinexor抑制SARS-CoV-2病毒在Vero细胞（非洲绿猴肾细胞）中传播的能力，Vero细胞是一种猴细胞，常被用于模拟人类病毒感染。在我们的第一个实验中，我们证明了在低浓度（100nM）下，selinexor抑制了90%的新病毒的产生，这些病毒来自已经感染SARS-CoV2的细胞。这是非常令人兴奋的，因为低剂量口服selinexor预计将提供超过300nM的水平。在第二个实验中，我们发现，即使是较低水平（10nM）下，selinexor也能使病毒感染新细胞的能力降低约99%。我对这些研究结果感到非常鼓舞，同时也很高兴看到Karyopharm公司能够以如此快的速度在受当前COVID-19大流行严重影响的患者身上测试这些科学发现。”

Xpovio的活性药物成分为selinexor，这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

2019年7月，Xpovio获加速批准，联合地塞米松，用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。

值得一提的是，Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂，同时是首个也是唯一一个获批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤（MM）患者的处方药。此外，Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点（XPO1）的批准药物。