Nature：肠道微生物的胆汁代谢物可以增强免疫细胞

2020年5月6日讯 /BIOON /——路德维希癌症研究中心（LCR）的一项研究发现了一种新方法，通过这种方法，小肠中的菌落可以支持调节性T细胞(Treg)的生成--这种免疫细胞可以抑制反应和炎症。路德维希·MSK的负责人Alexander Rudensky领导了这项研究，并发表在Nature杂志上。研究表明，一种微生物代谢物--有机酸isoDCA--促进了结肠中免疫抑制免疫细胞的局部生成。这种局部产生的或"外周"的Treg有助于抑制慢性肠道炎症，而慢性肠道炎症是结直肠癌的主要诱因。

虽然这项研究没有直接涉及癌症预防，但它的发现对这一领域有着有趣的启示--这就是为什么这项研究部分资金来自由Ludwig and the Conrad N. Hilton基金会于2015年发起的"结肠癌预防和早期发现行动资助"项目。

图片来源：Nature

"人们一直在考虑使用共生微生物来治疗结肠炎症性疾病，"Rudensky说。"一种方法是开发一种由特定微生物组成的新药物，这种药物可以限制炎症，促进结肠健康，降低人们患结肠癌的风险。产生isoDCA和其他代谢物的群可以促进结肠免疫细胞的抗炎活性，这可能是这些干预措施的组成部分之一。"

肠道微生物对消化和新陈代谢至关重要，它们还支持许多其他重要的过程，从免疫调节到大脑发育。作为Treg方面的权威，Rudensky长期以来一直在探索共生和Treg之间的交叉对话。Treg主要在胸腺中成熟，但也可以由其他组织(尤其是肠道)中的前体细胞诱导产生。他已经证明，这些外围的Treg可以保护有益的肠道微生物免受免疫攻击，并抑制慢性肠道炎症。

Rudensky说："宿主和共生微生物群落之间存在双向通信，宿主必须了解群落的组成，并对这些信息做出反应。这意味着微生物群落和宿主免疫系统之间的一种可能的交流方式是通过共生细菌的代谢产物，因为代谢支持是共生向宿主提供的主要服务之一。"

被泵入肠道帮助消化脂肪的胆汁中大约5%被保留在肠道中，其中一些被共生细菌代谢。Rudensky和他的同事们很好奇新陈代谢的副产品是否会影响局部的免疫环境。为了找到答案，他们筛选了由代谢产生的胆汁酸的谱图，以观察在产生Treg的前体T细胞和帮助指导Treg生成的树突状细胞的共培养中的这种效应。

数据显示胆汁新陈代谢的两个产品--ω-MCA和isoDCA--大幅提高了T细胞前体转化为外周Treg。Rudensky和他的同事们以人肠中含量较多的isoDCA为研究对象，发现胆汁酸的作用不是针对前体T细胞，而是作用于树突状细胞。

他们发现，IsoDCA可以对抗树突状细胞中胆汁酸传感器发出的信号，即法尼酯X受体(FXR)。这就抑制了引起保护性免疫反应的基因的表达，使它们进入抗炎状态，从而驱动外周Treg的产生。

接下来，Rudensky和他的同事在小鼠模型上进行了合成生物学实验，以确认他们发现的生物学的真实性。结果与细胞培养结果一致。被改造可以产生isoDCA的细菌殖民的小鼠的肠道内的外周Treg比那些被同样细菌殖民的小鼠少很多。同样的结果也适用于另外两种类似的肠道。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Campbell， C.， McKenney， P.T.， Konstantinovsky， D. et al. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2193-0