2020年5月HIV研究亮点进展

普罗斯左汀（prostratin）、巨大戟酯（ingenol ester）、苔藓虫素及其类似物等蛋白激酶C（PKC）调节剂都是几种处于不同开发阶段的强效的潜伏逆转试剂（latency-reversing agent, LRA），即一类可激活潜伏性感染细胞中的HIV的化合物。虽然LRA很有前景，但与临床使用相关的一个主要挑战是在最大限度地减少副作用的同时，维持有治疗意义的活性药物水平。

在这项新的研究中，在动物模型和来自HIV阳性患者的感染细胞中，他们合成的这些前体药物在体外表现出的活性类似于或优于母体化合物（即苔藓虫素）。选定的前体药物可诱导更高的体内CD69（一种活化）表达，并且通过随着时间的推移释放其活性形式，显著提高了耐受性。更一般地说，这些选定的前体药物避免了母体化合物的大剂量毒性，表现出更大的疗效和扩大的耐受性，从而解决了许多临床应用的长期目标。如果在人类身上取得同样的成功，那么HIV患者的治疗频率和药物副作用就会降低。

9.Nat Commun：揭示TRIM5α蛋白阻断HIV感染的分子机制

doi:10.1038/s41467-020-15106-1

恒河猴机体中拥有一种特殊蛋白，当遭遇HIV感染时这种蛋白能帮其机体阻断病毒的入侵；近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自芝加哥大学的科学家们进行了一项创新性研究揭示了恒河猴体内这种名为TRIM5α的免疫蛋白是如何发挥作用的。

研究者Alvin Yu表示，这些特殊的免疫蛋白能将HIV病毒衣壳包裹在一个六角形的网格中同时限制病毒的活性，这种网状结构的缺陷就能使得TRIM5α蛋白拥有包裹任何形状病毒入侵的灵活性。这项研究中，研究人员想通过研究利用计算机模拟的技术揭示该过程背后的物理性原理，但即使使用最大的超级计算机，模拟实际能代表HIV病毒中每一个原子也是比较困难的，因此在模拟中使用一种微妙的方法来挑选关键的部分似乎就是重要的，其也能被安全地像素化，这就是所谓的粗粒化（coarse graining）过程。

研究者Yu表示，TRIM5α蛋白能形成一种二维格子结构，但这种蛋白质如何机体缠绕在三维病毒衣壳上却是一个问题，因此研究人员就需要进行模拟研究来分析这些蛋白质是如何与入侵的病毒相互作用的。研究者所采用的新型模型能够揭示多个关键点，其中一种就是蛋白质能利用一种精细化的跳跃机制来逐渐在衣壳上积累直至其抵达临界点，随着网格结构的生长，蛋白质会以这样的方式挤压在一起从而使得网格结构中开始出现不规则的现象，研究者推测，这种不规则特性非常重要，因为恒河猴体内的TRIM5α蛋白能够不断适应不同形状的HIV“胶囊”，HIV的衣壳会在结构上不断变化，因此这些TRIM蛋白也需要拥有适应不同结构的能力。

10.Nature：揭秘RNA结构多样性在HIV-1 RNA剪接过程中扮演的关键角色

doi:10.1038/s41586-020-2253-5

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing”的研究报告中，来自怀特黑德生物医学研究所等机构的科学家们通过研究确定了RNA的结构多样性及其在HIV-1剪接过程中扮演的关键角色。

这项研究中，研究者Phillip J. Tomezsko等人通过研究使用硫酸二甲酯突变谱结合名为DMS-MaPseq的测序技术分析了细胞中HIV-1的RNA的结构，同时他们还开发出了一种名为DREEM的新型算法来解释由相同RNA序列所假设的可变构象结构，DREEM算法即利用期望最大化原则来检测RNA的折叠效果。与此前分析人口平均值的模型相反，本文研究中，研究者揭示了整合HIV-1基因组中RNA结构的异质性区域，除了证实在体外研究中发现的HIV-1 Rev反应元件的替代结构也存在于细胞中外，研究者还发现，关键剪接位点的替代构象或许也会影响转录物亚型的比例。

最后研究者表示，本文研究他们同事测定了RNA的剪接和胞内结构，为长期存在的科学家假设提供了一定的证据，即证实了RNA构象的异质性能够调节剪接位点的使用及病毒基因的表达量，为后期科学家们理解HIV-1感染机体的分子机制提供了新的线索和思路。

11.

doi:10.1126/science.aaz7959

人类免疫缺陷病毒（HIV, 也称为艾滋病病毒）感染了100多万美国人和全球4000万人。一项针对HIV病毒结构的新研究揭示出一个有前景的新药物靶标可用于靶向HIV感染。它发现HIV感染的细胞可以通过两种不同的方式读取这种病毒的密码。结果就是被感染的细胞制造出这种病毒RNA的两种不同形式。相关研究结果发表在2020年4月24日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate”。