PNAS：纳米颗粒刺激免疫系统，帮助它攻击肿瘤

2020年6月10日讯 /BIOON /——抑制免疫系统，所以这些类型的治疗并不适用于所有的病人。

麻省理工学院的工程师们现在想出了一种方法来提高一种癌症免疫疗法的效果。他们表明，如果用现有的检查点抑制剂和新的颗粒来治疗小鼠，进一步刺激免疫系统，这种疗法就会比单独使用检查点抑制剂更有效。研究人员说，这种方法可以使癌症免疫疗法让更大比例的患者受益。

"这些疗法在一小部分病人身上非常有效，而在其他病人身上则完全不起作用。目前还不能完全理解为什么会有这种差异，"该新研究的第一作者Colin Buss博士说道。

麻省理工学院的研究小组设计了一种方法来包装和传递小段的DNA，增强对肿瘤的免疫反应，产生协同效应，使检查点抑制剂更有效。在对老鼠的研究中，他们发现双重治疗可以阻止肿瘤的生长，在某些情况下，还可以阻止身体其他部位的生长。

图片来源：PNAS

麻省理工大学健康科学和技术、电气工程和计算机科学的John and Dorothy Wilson教授Sangeeta Bhatia是论文的通讯作者作，该研究发表在PNAS上。

去除刹车

人类的免疫系统被调节来识别和摧毁不正常的细胞，如癌细胞。然而，肿瘤分泌的许多分子在周围的环境中抑制免疫系统，使T细胞的攻击无效。

检查点抑制剂背后的想法是，它们可以消除免疫系统的"刹车"，恢复T细胞攻击的能力。其中一些针对检查点蛋白(如CTLA-4、PD-1和PD-L1)的抑制剂已被批准用于治疗各种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞被激活的检查点蛋白发挥作用。

Bhatia说："他们在一些病人身上效果非常好，他们已经为大约15%到20%的特定癌症病人提供了一些所谓的治疗方法。然而，要让更多的病人使用这种方法，还有很多工作要做。"

一些研究发现，结合检查点抑制剂和放射治疗可以使他们更有效。研究人员尝试的另一种方法是将它们与免疫刺激药物相结合。其中一类药物是免疫系统识别为外来物的DNA或RNA的寡核苷酸特异性序列。

然而，这些免疫刺激药物的尚未成功，一个可能的原因是这些药物没有达到预期的目标。麻省理工学院的研究小组开始寻找一种方法来实现这些免疫刺激药物更有针对性的投放，让它们在部位积聚。

为了做到这一点，他们将寡核苷酸包装在肿瘤穿透肽中，这些穿透肽是他们之前开发出来传递RNA来抑制癌变基因的。这些多肽可以与癌细胞表面的蛋白质相互作用，帮助它们专门针对肿瘤。这些肽还包括正电荷部分，一旦到达，它们就能穿透细胞膜。

Bhatia和Buss决定在这项研究中使用的寡核苷酸包含一种特定的DNA序列，这种序列通常在中出现，但在人类细胞中不存在，因此人类免疫系统可以识别它并作出反应。这些寡核苷酸特异性地激活被称为toll样受体的免疫细胞受体，这种受体可以检测微。

"这些受体的进化使细胞能够识别像这样的病原体的存在，" Buss说。"这告诉免疫系统，这里有危险：发动免疫反应杀死它。"

一个协同效应

在制造出颗粒之后，研究人员在几种不同的癌症小鼠模型中对其进行了测试。他们分别对寡核苷酸颗粒、检查点抑制剂以及两种治疗方法的联合进行了测试。到目前为止，这两种治疗方法一起产生了最好的效果。

Buss说："当我们把这些颗粒和检查点抑制剂抗体结合起来时，我们发现与单独使用颗粒或者单独使用检查点抑制剂相比，抗癌反应都有了很大的改善。当我们用纳米颗粒和检查点抑制剂治疗这些小鼠时，我们可以阻止它们的癌症恶化。"

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研究人员还想知道，他们是否能够刺激免疫系统，瞄准已经扩散到全身的肿瘤。为了探索这种可能性，他们在老鼠体内植入了两个肿瘤，分别在身体两侧。他们给小鼠全身注射检查点抑制剂，但只在一个肿瘤中注射纳米颗粒。他们发现，一旦治疗组合激活了T细胞，它们也可以攻击第二个。

Bhatia说："我们看到了一些迹象，你可以在一个地方进行刺激，然后得到系统的免疫反应，这是令人鼓舞的。"

研究人员现在计划对这些颗粒进行安全测试，希望进一步开发它们来治疗那些肿瘤本身对检查点抑制剂药物没有反应的病人。为此，他们正在与桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的Errki Ruoslahti合作，他最初发现了肿瘤穿透肽。Ruoslahti创办的一家公司已经将其他版本的穿透肽用于人类，以治疗胰腺癌。

Bhatia说："这使我们对扩大规模、生产并改进它们以帮助患者的潜力感到乐观。" （100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Colin G. Buss el al.， "，" PNAS (2020).www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2001569117