10余家中国公司在开发 CLDN 18.2能否成为免疫治疗的“黑马”？

近期，Claudin 18.2(CLDN 18.2)靶点研究频频传来新进展。5月，全球首个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法在美国获批临床；6月，全球首个CLDN 18.2/PD-L1双特异抗体临床前数据在AACR上公布；7月1日，安进（Amgen）和百济神州在中国提交的CD3/CLDN 18.2双抗临床申请获受理，创胜集团也在同日宣布CLDN 18.2单抗在美国的完成首例患者给药。这一系列的进展，让CLDN 18.2靶点再次引起了人们的瞩目。

CLDN 18.2是一种紧密连接蛋白分子，已被研究人员视为开发胃癌等实体瘤免疫疗法的潜力靶点。全球范围内尚无针对CLDN 18.2的疗法获批。目前，安斯泰来（Astellas）、安进等公司都在进行CLDN 18.2靶向疗法的开发。据不完全统计，在中国，包括科济生物、创胜集团、奥赛康药业等在内的10余家公司也已纷纷布局这一领域。那么，CLDN 18.2究竟有怎样的开发潜力？它因何如此备受医药公司青睐呢？

Claudin蛋白的生物学作用

Claudins蛋白是紧密连接（tight junction）分子。紧密连接又称闭锁小带，普遍存在于脊椎动物体内各种上皮和内皮细胞，在胃肠道上皮细胞之间的连接部位尤其多见。从结构上来看，紧密连接由一排排蛋白质颗粒组成，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过。紧密连接已被证实是细胞旁通透性的主要决定因素。

在人体的生命活动中，紧密连接起着重要的作用。一方面，紧密连接可以行使"屏障"的功能，对物质的大小和电荷进行选择，进而调控细胞旁途径的物质转运。例如，脑血管内皮细胞可以通过这道屏障，阻止血液与脑细胞外液相混等等。另一方面，紧密连接还可以行使"栅栏"的功能，通过调控顶膜和基底侧膜两个功能区之间的脂质和蛋白等物质的自由弥散，维持细胞的极性。

从结构上来看，紧密连接是由跨膜蛋白、胞浆蛋白等多种成的复合物，它的稳定需要几种不同蛋白的协调活动来维持，其中Claudin 蛋白起主要作用。

Claudin 蛋白于1998年首次被发现，是一种分子量约20～27 kDa 的四次跨膜蛋白，C端和N 端都凸向细胞质侧，另外还有两个细胞外结构域ECL1和ECL2。研究发现，在上皮细胞或内皮细胞间，紧密连接中Claudin 蛋白多以其亚型的形式存在，紧密连接的渗透性由不同的Claudin蛋白亚型之间的相互作用来调节。

Claudin 18.2与癌症

Claudins蛋白主要在上皮细胞中表达，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。已有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促作用。Claudin蛋白已经被发现在多种癌症中异常表达，包括胃癌、肝细胞癌、胆道癌、、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤等。

目前已经发现了至少27个Claudin蛋白家族成员，其中CLDN 18有CLDN 18.1和CLDN 18.2两种异构体。研究表明，CLDN 18.2蛋白的表达具有组织特异性，主要在胃和胃腺癌组织中表达。在正常生理状态下，CLDN 18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。

不过，在许多原发性胃癌及转移后癌症类型中，CLDN 18.2蛋白分子也被发现大量表达，比如在50%-80%的胃癌患者中，都有CLDN 18.2蛋白。此外，在胰腺癌、食管癌、卵巢癌等中，CLDN 18.2也存在激活表达的现象。

在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得CLDN 18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。

全球尚无该靶点药物获批，中国至少十几家公司在开发

虽然CLDN18.2是开发实体瘤靶向疗法的潜在靶点，但是这一领域的研究进展一直比较平淡。直到2016年，Ganymed公司在ASCO上公布了其CLDN 18.2嵌合抗体zolbetuximab的结果后，CLDN 18.2这个抗癌分子靶点才引起了业界更广泛地关注，安斯泰来在当年立刻收购了Ganymed公司。据不完全统计，在中国，至少有十余家公司在开发靶向CLDN 18.2的创新疗法，不仅有单抗，还有双抗和CAR-T疗法。

以下节选部分全球和中国正在开发的在研药物信息与读者分享。

1、zolbetuximab（IMAB362）

药物作用机制：CLDN 18.2抗体

公司：安斯泰来

IMAB362是Ganymed公司开发的一款靶向CLDN 18.2蛋白的抗体。在2016年6月举行的ASCO会议上，Ganymed公布了一项zolbetuximab治疗胃癌患者的2期数据，研究显示：zolbetuximab +化疗将患者的中位总生存期从8.4个月提高到了13.2个月；在CLDN 18.2水平高表达的患者，患者的中位总生存期更是从9个月提高到了16.7个月。这一惊艳数据的公布使zolbetuximab成为了当年ASCO会上的“黑马”， CLDN 18.2靶点也从此引起了业界更广泛地关注。