Nature：抑制木瓜样蛋白酶有望成为抗击新冠肺炎的新策略

2020年7月31日讯/BIOON/---在感染SARS-CoV-2的情况下，这种病毒必须克服人体的各种防御机制，包括人体的非特异性或者说先天性的免疫防御。在这个过程中，被感染的人体细胞会释放出称为1型干扰素的信使分子。这些分子会招募自然杀伤细胞来杀死被感染的细胞。

SARS-CoV-2病毒之所以如此成功因而也非常危险的原因之一是它能抑制非特异性免疫反应。此外，它还能让人体细胞产生病毒蛋白：木瓜样蛋白酶（papain-like protease, PLpro）。PLpro有两种功能：它在新病毒颗粒的成熟和释放中起作用，它还能抑制1型干扰素的产生。在一项新的研究中，来自德国和荷兰的研究人员如今能够在细胞培养实验中监测这些过程。此外，如果他们阻断了PLpro，这种病毒的产生就会受到抑制，同时人体细胞的先天性免疫反应也会增强。相关研究结果于2020年7月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity”。

SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）的透射电镜图，图片来自NIAID RML。 论文通讯作者、法兰克福大学医院第二生物化学研究所所长Ivan Dikic教授解释说，“我们使用了PLpro的非共价抑制剂：GRL-0617化合物，并从生物化学、结构和功能方面非常仔细地研究了它的作用模式。我们得出结论，抑制PLpro是一个非常有希望的治疗COVID-19的双重打击策略。目前，进一步开发这类抑制PLpro的化合物用于是这一治疗方法面临的关键挑战。”

这项研究的另一个重要发现是，SARS-CoV-2的病毒蛋白PLpro以比SARS-CoV的对应物更高的活性切割细胞蛋白ISG-15（干扰素刺激基因15），从而更大程度地抑制I型干扰素的产生。这与最近的临床观察结果一致，即COVID-19与流感和SARS-CoV等其他呼吸道病毒性疾病相比，表现出下降的干扰素反应。

为了详细了解抑制PLpro如何阻止SARS-CoV-2病毒，这些研究人员密切合作，并集中了他们的生化、结构、IT和病毒学专业知识。论文第一作者、博士后研究员Donghyuk Shin说，“就我个人而言，我想强调科学和研究的意义，特别是强调合作文化所产生的潜力。当我看到我们的联合成果时，我无比庆幸自己是一名科研人员。”

论文共同作者、法兰克福大学医院医学病毒学研究所所长Sandra Ciesek教授解释说，对她这个医生来说，PLpro是一个极具吸引力的抗病毒靶标，这是因为抑制它将是对SARS-CoV-2的 “双重打击”。她强调了这两个研究所之间的良好合作：“特别是在研究新的临床表现时，每个人都能从跨学科合作以及不同的经验和观点中获益”。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Donghyuk Shin et al. Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2601-5.

COVID-19 research: Anti-viral strategy with double effect

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/guf-cra072820.php