PNAS：治愈HIV沾染有戏!一种抗生素分子可让免疫零碎杀逝世被HIV沾染的人体细胞

2020年9月21日讯/BIOON/---自从20世纪80年月初第一例奥秘疾病迸发成HIV/AIDS年夜风行以来，迷信家们不断在寻觅打败这种致命病毒的办法。现在多亏了抗逆转录病毒疗法（ART），HIV沾染者可以过上绝对正常的生涯---只需他们天天服用ART药物。

美国密歇根年夜学医学院微生物学与系的Mark Painter说：“假如他们停滞服用ART药物，HIV病毒在短工夫内就会反弹，并恢复到开端医治前的高程度---即便经由几十年的医治，情形似乎也是如斯。”

缘由在于HIV可以隐蔽在人类基因组内，处于休眠形态，并预备在任何时分反弹。正由于如斯，真正治愈HIV的办法依附于叫醒埋伏的病毒，并在它无机会再次掌控人体细胞之前将它祛除，这种办法称为“激活并杀逝世（shock and kill）”。

在一项新的研讨中，Painter与密歇根年夜学的Kathleen Collins博士及其同事们协作，着手经过靶向一种称为Nef的卵白来寻觅一种杀逝世HIV的兵器。相干研讨成果近期揭橥在PNAS期刊上，论文题目为“Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes”。

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117。 1998年，Collins发明，HIV应用Nef来回避人体的免疫零碎，详细而言就是人体细胞外表上的一种称为MHC-I的卵白可让免疫细胞晓得它已被沾染，须要加以祛除，但是Nef掩饰MHC-I的功效，让MHC-I掉去功效，如许遭到HIV沾染的人体细胞就可以增殖。

这项新的研讨试图肯定能否有一种（即美国食物药品治理局）同意上市的药物或分子可以毁坏Nef，恢复MHC-I的功效，并许可人体本身的免疫零碎，特殊是称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞，辨认HIV沾染的细胞并祛除它们。

Painter说，“我们一开端挑选了由20万个小分子构成的文库，发明没有一个能克制Nef。”他们并不逝世心，找来了密歇根年夜先生命迷信研讨所的David Sherman博士。Sherman试验室研讨来自蓝藻等微生物的自然产品的生物分解。

Sherman说明说，“平日分解分子的分子量相当低，这意味着它们相当小。假如你须要毁坏一个年夜的卵白外表或界面，比方Nef，小分子不会有很好的后果或基本没无效果。另一方面，像密歇根年夜先生命迷信研讨所的自然产品文库存在一系列在分量和尺寸方面差别很年夜的分子。”

在挑选了年夜约3万个分子后，他们发明一类称为pleicomacrolide的分子可以克制Nef。

Painter说，“当你想封闭溶酶体时，pleicomacrolide被普遍用于试验室试验中。正由于如斯，它们被以为是有毒和有风险的药物。”溶酶体是一种主要的细胞器，用于分化破损的细胞部门、病毒和。

但是，这些研讨人员肯定一种名为concanamycin A的pleicomacrolide在比克制溶酶体所需的浓度低得多的情形下克制Nef。Painter说，“作为药物开辟的先导化合物，这是相当令人高兴的，由于我们可以应用十分低的剂量，如许就可克制Nef而不会对细胞发生短期毒性。”

在一个概念验证明验中，他们用concanamycin A处置HIV沾染的、表达Nef的细胞，发明细胞毒性T细胞可以肃清HIV沾染的T细胞。

Collins说，“这个项目从十多年前就开端在我的试验室里停止，终于获得了结果，这让我觉得十分欣喜。我曾愿望我们能找到这类化合物，但历来没有包管我们真地能胜利。这品种型的研讨风险很年夜，但由于潜在的报答，所以极端主要。” 不外，她弥补说，这种分子还不克不及作为医治HIV沾染者的药物。“还须要展开更多的研讨来优化这种化合物。我们须要进一步将强效的Nef克制活性与对溶酶体功效的更多毒性感化离开，以便使得它成为一种可行的疗法。”

Collins、Painter和他们的同事们正在持续研讨优化concanamycin A的化学性质，以便使得它作为一种潜在的疗法加倍可行。Painter指出，当与ART药物和将来叫醒埋伏HIV的医治办法相联合时，这种药物有能够用来肃清任何残留的病毒，从基本上治愈HIV沾染。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Mark M. Painter et al. . PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117.

2.Antibiotic molecule enables immune system to kill HIV infected cells

https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html