Blood：具体解读!克制H因子可阻断新冠病毒直接激活补体旁路路过，无望阻拦这种病毒沾染和严重的器官毁伤

2020年10月20日讯/BIOON/---当全世界都在急迫地等候一种平安无效的疫苗来预防SARS-CoV-2病毒沾染时，迷信家们也在集中精神更好地懂得SARS-CoV-2若何进击人体，以便寻觅其他手腕来阻拦它的毁坏性影响。在一项新的研讨中，来自美国约翰霍普金斯年夜学的研讨人员发明阻断一种使得这种病毒让人体免疫零碎对立安康细胞中的卵白能够是阻拦这种毁坏性影响的症结。相干研讨成果近期揭橥在Blood期刊上，论文题目为“Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition”。

这项新研讨提出的新冠肺炎（COVID-19）致病机制，图片来自Blood, 2020, doi:10.1182/blood.2020008248。 依据这些研讨成果，这些研讨人员以为，克制这种称为D因子（factor D）的卵白也将克制很多患者对这种病毒发生的潜在致命的炎症反响。让这一发明更令人高兴的是，能够曾经有效于医治其他疾病的药物正在研发和测试中，这些药物可以起到阻断D因子的感化。

迷信家们曾经晓得，位于SARS-CoV-2病毒外表上的刺突卵白使得这种病原体看起来像中世纪法杖上的带刺的球，也是它附着和沾染宿主细胞所必须的。为了做到这一点，SARS-CoV-2的刺突卵白起首抓住硫酸乙酰肝素（heparan sulfate），个中硫酸乙酰肝素是一种分子量较年夜的庞杂糖分子，存在于肺部、血管战争滑肌的细胞外表上。在最后与硫酸乙酰肝素联合的增进下，SARS-CoV-2应用另一种细胞外表成分，即称为血管重要素转换酶2（ACE2）的卵白，进入受进击的宿主细胞。

这些研讨人员发明，当SARS-CoV-2联合硫酸乙酰肝素时，它就会阻拦H因子（factor H）应用这种糖分子与细胞联合。H因子的正常功效是调理激发炎症的化学旌旗灯号，并让免疫零碎不损害安康细胞。假如没有这种维护，肺部、心脏、肾脏和其他器官中的细胞就会被年夜天然旨在保证它们的进攻机制所毁坏。

论文通信作者、约翰霍普金斯年夜学医学院血液科主任Robert Brodsky博士说，“以前的研讨标明，经过联合硫酸乙酰肝素，SARS-CoV-2激活了一系列生物级联反响---我们称之为补体旁路路过（alternative pathway of complement, APC）---假如免疫零碎遭到误导的话，它就会在安康器官中激发炎症和毁坏细胞。我们研讨的目的是发明这种病毒若何激活这一门路，并在伤害产生之前找到一种办法来克制它。”

APC是三个连锁反响进程之一，触及20多种分歧补体卵白的决裂和组合，个中这些补体卵白平日在细菌或病毒入侵身材时被激活。作为这种补体级联反响的最终产品，一种称为膜进击复合物（membrane attack complex, MAC）的构造在入侵者的外表上构成，并经过在膜上制作小孔或毁坏病毒的外膜来毁坏它们。但是，MAC也可以在安康细胞的细胞膜上发生。荣幸的是，人体拥有包含H因子在内的一些补体卵白，它们可以调理APC，使得它处于受控形态，从而维护正常细胞免受MAC的毁坏。

在一系列试验中，Brodsky和他的同事们应用正常人血清和SARS-CoV-2刺突卵白的三个亚基，发明这种病毒毕竟若何激活APC，劫持免疫零碎和伤害正常细胞。他们发明个中的两个称为S1和S2的亚基是这种病毒联合硫酸乙酰肝素的成分，这种联合会封闭APC级联反响，阻拦H因子与硫酸乙酰肝素衔接在一路，进而使得补体调理掉效。究竟H因子是经过补体调理来阻拦毛病的免疫反响。

这些研讨人员说，由此发生的免疫零碎对被杀逝世的细胞在裂解后所释放的化学物作出的反响能够是在重症COVID-19病例中不雅察到的器官毁伤和功效妨碍的缘由。

Brodsky说，最值得留意的是，他们发明经过阻断另一种在补体旁路门路下游起感化的补体卵白，即D因子，他们可以阻拦SARS-CoV-2激发的毁坏性连锁事情。

Brodsky说，“当我们添加了一种克制D因子功效的小分子时，APC没有被这种病毒的刺突卵白激活。我们信任，当SARS-CoV-2刺突卵白与硫酸乙酰肝素联合时，它会激发补体介导的对正常细胞的杀伤的添加，这是由于作为APC中的症结性调理卵白，H因子无法发扬它的正常感化。”

Brodsky说，为了更好地舆解产生了什么，可把APC想象成一辆行驶中的汽车。他说明说，“假如刹车掉灵，油门踏板就会毫无控制地踩下去，这很有能够招致撞车和毁坏。病毒刺突卵白使得生物刹车--H因子---掉效，从而让油门踏板--D因子---可以放慢免疫零碎运转而形成细胞、组织和器官的毁坏。克制D因子，就可以从新踩刹车，免疫零碎就会从新设置。”