Cell论文详解在SARS

2020年11月23日讯/BIOON/---COVID-19年夜风行持续招致严重疾病和逝世亡，而医治计划依然无限。在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨人员发明了一种潜在的战略，可以避免COVID-19患者呈现危及性命的炎症、肺部毁伤和器官衰竭。相干研讨成果于2020年11月18日在线揭橥在Cell期刊上，论文题目为“Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.025。 这些作者在发明与COVID-19相干的过度炎症免疫反响经过触发炎症细胞逝世亡门路招致小鼠组织毁伤和多器官衰竭后，肯定了候选药物。他们具体引见了炎症细胞逝世亡旌旗灯号通路若何发扬感化，从而有助于开辟潜在的医治办法来毁坏这一进程。

论文通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说，“懂得驱动这种炎症的门路和机制关于开辟无效的医治战略至关主要。这项研讨供给了这种懂得。我们还肯定了激活炎症细胞逝世亡门路的特异性细胞因子，在医治COVID-19和包含败血症在内的其他高致命性疾病方面具有相当年夜的潜力。”

COVID-19、细胞因子和炎症细胞逝世亡

COVID-19是由SARS-CoV-2冠状病毒惹起的。在不到一年的工夫里，这种病毒沾染已形成120多万人逝世亡，尚有数百万人患病。

这种病毒沾染的特色是血液中多种细胞因子程度降低。这些小分子卵白次要由免疫细胞排泄，以确保发生限制这种病毒的疾速反响。一些细胞因子也会激发炎症。

细胞因子风暴这个短语被用来描绘血液中细胞因子程度的急剧降低和其他免疫变更，这些变更在COVID-19、败血症和嗜血细胞淋巴组织细胞病（HLH）等炎症性疾病中也能不雅察到。但在COVID-19和其他疾病中，启动细胞因子风暴以及随后的炎症、肺毁伤和器官衰竭的详细门路尚不清晰。也缺少片面肯定细胞因子风暴的细胞和分子机制。

Kanneganti的研讨团队专注于COVID-19患者中的一组精选的降低最年夜的细胞因子。他们发明，没有一种细胞因子能引诱后天性免疫细胞逝世亡。

这些作者随后测验考试了28种细胞因子组合，发明了仅两种细胞因子的组合引诱了Kanneganti之前描绘的一种炎症细胞逝世亡方式，即细胞普遍凋亡（PANoptosis）。这两种细胞因子是坏逝世因子α（TNF-α）和搅扰素γ（IFN-γ）。PANoptosis是一种共同的细胞逝世亡类型，其特色是调和三种分歧的细胞逝世亡门路---细胞焦亡（pyroptosis）、（apoptosis）和坏逝世性凋亡（necroptosis）。PANoptosis经过细胞逝世亡触发炎症，从而招致更多细胞因子和炎症分子的释放。

这些作者发明，阻断单个细胞逝世亡门路对阻拦TNF-α和IFN-γ惹起的细胞逝世亡是有效的。经过细心不雅察构成这些门路的卵白，他们发明了包含caspase-8和STAT1在内的几种卵白是PANoptosis对这些细胞因子作出反响所必须的。剔除这些卵白可以阻断称为巨噬细胞的后天免疫细胞中的PANoptosis。

从新应用TNF-α和IFN-γ阻断剂医治COVID-19的潜力

鉴于TNF-α和IFN-γ在COVID-19时代发生，并招致炎症细胞逝世亡，这些作者质疑这些细胞因子能否是招致该疾病的临床表示和致命影响的缘由。他们发明，TNF-α和IFN-γ组合激发了组织毁伤和炎症，这与COVID-19的症状类似，并随同着疾速逝世亡。

今朝在临床上，针对TNF-α和IFN-γ的中和抗体被用于医治炎症性疾病。这些作者发明，用这些抗体医治可以维护小鼠免受SARS-CoV-2沾染、败血症、HLH和细胞因子休克相干的逝世亡。

Kanneganti说，“这些研讨成果将TNF-α和IFN-γ引诱的炎症细胞逝世亡与COVID-19接洽起来。这些成果还标明针对这种细胞因子组合的疗法能够不只是针对COVID-19并且照样针对其他几种与细胞因子风暴相干的致命疾病的候选计划。”

论文配合第一作者、Kanneganti试验室研讨员Rajendra Karki博士弥补道，“我们很快乐能将这些点衔接起来，以懂得TNF-α和IFN-γ若何触发PANoptosis。现实上，懂得PANoptosis若何招致疾病和逝世亡关于肯定医治办法至关主要。”

从新界说细胞因子风暴

基于这一，Kanneganti和她的同事们提出了细胞因子风暴的界说，将细胞因子经过PANoptosis介导的炎症细胞逝世亡置于这一进程的中间。这些作者指出，PANoptosis会招致更多细胞因子和炎症分子的释放，从而加剧全身性炎症。