PLoS Biol解读!迷信家发当初多种人类神经变性疾病产生进程中饰演症结脚色的症结细胞压力酶类!

2021年3月23日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇颁发在国内杂志PLoS Biology上题为“MARK2 Phosphorylates eIF2α in Response to Proteotoxic Stress”的研讨申报中，来自约翰霍普金斯年夜学布鲁姆博格公共安康学院等机构的迷信家们通过研讨发现，名为MARK2的酶类或能作为细胞中的一种症结压力反馈开关，这类压力反馈的适度激活是诱发神经变性疾病患者年夜脑细胞毁伤的一种能够性起因，包含阿尔兹海默病、帕金森疾病和肌萎缩性侧索软化症，这一研讨发现或能帮忙研讨职员说明MARK2酶在多种疾病产生进程中饰演的症结脚色，同时其或无望成为研讨职员开辟医治神经变性疾病新型疗法的潜在靶点。

除了与神经变性疾病相关的潜在相关性外，这一研讨发现关于迷信家们懂得根底的细胞生物学机制也有着十分紧张的意义。文章中，研讨职员重点研讨了应答卵白质毒性压力（即细胞次要部门内受损或凑集的卵白质的积聚，这是神经变性疾病产生的焦点特征）的细胞反馈，众所周知，细胞能通过削减新卵白质的发生来对这类压力发生反馈，而一种特别的旌旗灯号酶相似乎会介导这种反馈，在扫除了其它旌旗灯号酶类后，研讨职员发现，旌旗灯号酶MARK2或者就饰演着症结的脚色。

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研讨者Jiou Wang说道，对此前未辨认的旌旗灯号通路的进一步研讨成果或可能扩展咱们对细胞中卵白质调理以及其在人类疾病产生进程中饰演的症结脚色的懂得。阿尔兹海默病、肌萎缩侧索软化症和其它神经变性疾病在环球影响着超过5000万人的安康，截止到今朝为止，研讨职员并未开辟出任何一种减缓疾病的疗法，更不必说开辟出医治性战略了，次要是由于研讨职员对这些疾病的发病起因并不长短常分明。

神经变性疾病产生的一组能够性的起因与年夜脑细胞中卵白质毒性压力和反馈无关，当这种反馈被激活时，就能削减卵白质的合成，而抱负的环境则是使细胞在卵白质毒性压力状况下能让细胞的负担降到最低，从而就能使其在压力状态下复原功效；但恒久的卵白质合成的下降或会让必要卵白质的细胞变得饥饿，从而使其受损以致于终极产生灭亡；在其它环境下，成绩的产生能够是卵白质毒性压力反馈的失败，而并非适度激活，是以卵白质的过载或会招致细胞毁伤或灭亡。为了充沛懂得这两种环境，研讨职员就必要懂得可能感知卵白质毒性压力并开启卵白质毒性压力反馈的旌旗灯号通路，这项研讨中，研讨者Wang及其共事就设法进行了相关研讨。

如今研讨职员发现，该通路末尾能敞开卵白质发生的特别分子时一类称之为激酶的普遍旌旗灯号转导酶类的成员，并且有几种特定的酶类能以雷同的方式来敞开卵白质的发生，但却会对其它类型的细胞压力发生反馈，比方病毒感化等。这项研讨中研讨职员所面对的挑战便是寻觅特定的激酶，其能在细胞的次要部门对卵白质毒性压力发生反馈，从而动身开关。通过对年夜规模的数据进行挑选，研讨职员发现，激酶MARK2或能作为所研讨的此中一个候选者，该数据库中包括了多种激酶以及其潜在发扬作用的卵白质；通过进行多种无细胞和细胞培育试验，研讨职员发现，MARK2（并非其它候选激酶）或能敞开细胞中对卵白质毒性压力发生反馈的卵白质制作机械，即便是在其它四种已知的卵白质敞开激酶不存在的环境也是如斯。

从旌旗灯号通路的下游来看，研讨职员发现，MARK2能被另外一种名为PKCδ的旌旗灯号激酶所激活，在卵白质毒性压力的状况下，PKCδ或能充任激活MARK2的脚色，从而就能无效饰演卵白质毒性压力的传感器的脚色。作为对这些研讨发现的临床相关性的初步研讨，研讨职员阐发了肌萎缩侧索软化症小鼠模子和来自肌萎缩侧索软化症人类患者机体的脊髓组织样本，成果发现，相比非肌萎缩侧索软化症小鼠和人类而言，PKCδ-MARK2通路在这些状况下处于高度沉闷状态。研讨者Wang说道，这些研讨成果契合在肌萎缩侧索软化症患者和小鼠模子中的研讨发现，比方，PKCδ-MARK2通路会高度激活并削减卵白质的发生，从久远来看，这或者有助于疾病的过程。

在明白了这一路径发扬作用的根本任务原理后，今朝研讨职员正筹划在分歧的神经变性疾病模子中进行研讨来确定是否这种通路能被靶向作用来医治相关疾病。末了研讨者Wang表现，咱们推测，PKCδ-MARK2通路终极将被证实不仅与神经变性疾病无关，并且还与包含癌症在内的多种其它疾病产生无关。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Yu-Ning Lu，Sarah Kavianpour，Tao Zhang， et al. ， PLoS Biol. 2021 Mar 11；19(3)：e3001096. doi： 10.1371/journal.pbio.3001096.eCollection 2021 Mar.

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