Nature：迷信家揭秘糖尿病“拂晓征象”的分子机制

全身胰岛素敏理性呈日夜节律，沉睡时到达峰值。这种光阴形式背地的分子机制尚不分明。

基于此，来自美国贝勒医学院孙正传授和山东年夜学齐鲁病院陈丽传授率领团队，视穿插上核（SCN）内γ-氨基丁酸能神经元（SCNGABA神经元）的核受体REV-ERB-α和REV-ERB-β（这里称为REV-ERB）节制着胰岛素介导的克制小鼠肝脏葡萄糖天生的日夜节律，而不影响白昼的进食或在规定的明暗轮回中的活动行动。相关研讨结果以“REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity ”为题，在线颁发在《Nature》杂志上。

研讨职员通过胰岛素实验发现，与家养型小鼠相比，基因敲除小鼠在ZT12–14时葡萄糖输注率显著下降，在ZT0–2时下降水平较小，但在ZT6–8时没有下降，这为基因敲除小鼠的ZT依赖性胰岛素抵制提供了证据。ZT12–14基因敲除小鼠的低葡萄糖输注率次要是由肝脏葡萄糖的高天生率驱动的，而不是由低葡萄糖处理率驱动的。相比之下，ZT0–2基因敲除小鼠的低葡萄糖输注率是由高的肝脏葡萄糖发生率和低的葡萄糖处理率惹起的，这能够是ZT0–2基因敲除小鼠和ZT12–14基因敲除小鼠在葡萄糖耐量实验（GTT）时代血糖曲线形态分歧的起因。

研讨职员进一步研讨发现，家养型小鼠在全身胰岛素敏理性、肝脏对胰岛素介导的葡萄糖天生克制的敏理性和根底肝脏葡萄糖天生方面表示出日夜节律。这三种节拍都在晨起时到达岑岭（ZT12-14）。在基因敲除小鼠中，胰岛素敏理性节律被毁坏，而不是根底葡萄糖发生节律。这些数据标明，神经REV-ERB在调理肝脏胰岛素敏理性节律中起侧重要作用，与饮食行动或根底葡萄糖天生有关。

研讨职员还发现，hM4Di对SCNGABA神经元的化学克制削弱了ZT12–14敲除小鼠和家养型小鼠在葡萄糖耐量和丙酮酸耐量方面的差别。基因敲除小鼠与家养型小鼠在ZT6–8的GTT中没有差别，无论CNO若何。这些成果标明ZT12–14处SCNGABA神经元的适度沉闷是基因敲除小鼠葡萄糖不耐受和肝脏葡萄糖天生添加所必须的。是以，家养型小鼠清醒时SCNGABA神经元放电运动的削减匆匆进了葡萄糖耐量，这能够是在预期行将到来的进食行动。

为了探讨敲除小鼠的葡萄糖表型是否是因为REV-ERB的发育中止或时钟有关功效所致，研讨职员在成年小鼠中特殊在SCNGABA神经元中进行REV-ERB-α（iREV-ERB）的诱导性再表白。打针强力霉素招致REV-ERB-α在9小时后从新表白，然后在21小时后显著降低）。通过准时打针强力霉素，研讨职员可能节制外源性REV-ERB的振荡形式与内源性REV-ERB同相或反相。在ZT12–14时，同相再表白进步了敲除小鼠的葡萄糖耐量，但在ZT6–8时没有显著影响。

综上所述，该研讨团队发现REV-ERB调理参加SCN神经通报的基因的节律性表白，并调理SCNGABA神经元的振荡放电运动。清醒时对SCNGABA神经元的化学刺激可招致葡萄糖不耐受，而复原SCNGABA神经元放电或REV-ERB表白的光阴形式可抢救REV-ERB耗竭惹起的光阴依赖性葡萄糖代谢表型。在糖尿病患者中，醒后血糖程度升高是“缩短拂晓征象”的一个决议性特征。与没有缩短拂晓征象的2型糖尿病患者相比，具备缩短拂晓征象的2型糖尿病患者表示出分歧的REV-ERB基因表白光阴形式。这些发现提供了中枢日夜节律若何调理肝脏胰岛素敏理性日夜节律的机制性见解，对医学界懂得2型糖尿病的缩短拂晓征象具备紧张意义。

参考文献

1、Ding, Guolian et al. “REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity.” Nature, 10.1038/s41586-021-03358-w. 24 Mar. 2021, doi:10.1038/s41586-021-03358-w

2、Shi, Shu-qun et al. “Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity.” Current biology : CB vol. 23,5 (2013): 372-81. doi:10.1016/j.cub.2013.01.048

3、Hastings, Michael H et al. “Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus.” Nature reviews. Neuroscience vol. 19,8 (2018): 453-469. doi:10.1038/s41583-018-0026-z