Redox Biology：G卵白β5

2021年5月10日讯/BIOON/---印度桑贾伊·甘地医学研讨生院在“Redox Biology”杂志颁发了题为G protein β5-ATM complexes drive acetaminophen-induced hepatotoxicity的文章。G卵白β5-atm复合物驱动扑热息痛肝毒性。该研讨为Gβ5在肝脏中的新的、非G卵白依赖的作用提供了一个可行的解释。G-β5在招致急性胰腺炎依赖性肝毁伤的多种病理后遗症中处于症结节点。

扑热息痛(乙酰对氨基酚，APAP)是用于医治轻度痛苦悲伤和发热的泛滥处方和中的活性身分。虽然人们广泛以为APAP适量是平安无效的，但在美国和欧洲，APAP适量，无论是成心的照样不测的，都是招致急性肝功效衰竭(ALF)的次要起因。将APAP剂量限定在天天不超过4000毫克通常足以避免重大的肝脏毁伤。然而，年龄、、养分不良、喝酒和潜在的肝病等因素可以改动最年夜耐受的APAP剂量。

虽然对APAP惹起的肝脏毒性的研讨曾经跨越了几十年，但其潜在的机制仍旧知之甚少。摄入的APAP绝年夜多半是葡萄糖醛酸化或硫酸化，并迅速排出。然而，一小部门被肝细胞色素P450酶代谢成高活性的n -乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)，通常通过谷胱甘肽(GSH)偶联解毒。在APAP肝毁伤的最初阶段，NAPQI耗尽谷胱甘肽贮存，并将巯基加合物增加到细胞卵白中。由此发生的氧化应激、线粒体解偶联、三磷酸腺苷(ATP)耗竭和c-jun氨基末尾(Jnk)激活终极招致肝细胞坏死。急性毁伤后，通过自噬去除受损的卵白质和细胞器来维持细胞活气，并许可肝再生。切实其实，药物诱导自噬可以加重APAP惹起的肝毒性。今朝，用N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)替代谷胱甘肽仍是医治APAP适量的独一无效办法。然而，该疗法仅在摄入APAP后8 12小时内无效，对前期呈现或恒久摄入高程度APAP的患者简直没有缓解作用。是以，研讨APAP介导的肝毁伤的前期、上游病理机制关于开辟更无效的医治办法至关紧张。

图一：图解择要

小鼠肝脏特同性的Gβ5基因敲除可维护肝脏免受急性或慢性APAP给药后的肝纤维化、细胞丧失、氧化应激和炎症的影响。反之，肝组织中G-β-5的适度表白足以招致肝细胞功效阻碍和丧失。在肝细胞中，GATP 5的缺失可以改善线粒体功效阻碍，维持β的天生，加重APAP诱导的细胞灭亡。此外，Gβ5基因敲除也逆转了APAP对激酶级联的影响(如atm/ampk)，旌旗灯号通报给哺乳植物的雷帕霉素靶(MTor)，雷帕霉素是自噬的次要调理者，是以中止了自噬通量。尽管ATM通常被纳入核DNA修复路径，但它在细胞质中也起着节制细胞灭亡和自噬的作用。现实上，作者证实Gβ5与atm的脂肪域造成一个间接、稳定的复合体，对本身磷酸化依赖的激酶激活很紧张。

在此，作者以为肝G-β-5是急性胰腺炎所致肝毒性的症结驱动因素。作者在裸露于中毒程度的APAP的小鼠组织和细胞、人肝细胞和肝组织样本中检测到G-β-5卵白上调。G-β5基因敲除影响了招致APAP依赖性肝毁伤的几个症结细胞进程，包含线粒体功效、氧化应激、自噬和细胞灭亡。是以，G-β-5在APAP介导的肝毁伤中成为一个可行的药物靶点。(100医药网 100yiyao.com)

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