Nature子刊：RAS靶向药物研发新停顿

RAS是患者中最罕见的致癌基因之一，今朝包含KRAS、NRAS以及HRAS三种亚型。此中，NRAS渐变多见于和急性骨髓性，HRAS渐变多见于膀胱癌和头颈癌，而KRAS渐变比其他两种更罕见，最常产生在肺癌、胰腺癌以及结直肠癌中，也成为了迷信家们出力攻克的热门。RAS曾被医学界称为“不行成药靶点”，迷信家们在研讨无效的RAS克制剂方面曾经探索测验考试了超过30年，直至近几年才得到了严重突破。

近日，Nature 子刊以标题为RAS-targeted therapies的海报模式宣布了对于RAS 靶向疗法的症结性停顿，对针对RAS靶点的药物研发过程进行了梳理与清点。

今朝，RAS克制剂已开发出多种疗法，通过间接或许直接方式避免RAS渐变。本文将依据Nature的回想梳理进行具体清点。

一、间接靶向疗法

近年来，以KRAS G12C 克制剂为代表的间接靶向RAS疗法取得了严重停顿。KRAS基因渐变次要集中在第12，13及61号暗码子处，此中，第12号暗码子的渐变占到80%以上，包含 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V，而KRAS G12C渐变占一切KRAS渐变的 12%，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中占主导位置。

KRAS G12C 克制剂能共价联合带G12C渐变的KRAS，将KRAS G12C 渐变体锁死在失活状态。这一疗法起首在Amgen 的 AMG 510 克制剂上得到了严重突破，AMG 510 次要针对NSCLC，曾经在2020岁尾被付与突破性疗法认定，且得到了优先审评和减速同意的资历，现已进入III期临床实验。异样在这一畛域有所突破的是 Mirati，其克制剂 MRTX849 可以通过与处于失活状态的KRAS G12C渐变体的不行逆联合，将它们“锁死”在失活状态，从而克制KRAS的旌旗灯号通路。MRTX849 在 I/II期临床实验中都展示了可喜的抗癌活性，已进入III期阶段。

二、直接靶向疗法

RAS基因与GTP或GDP的联合才能都十分强，然则，当受体酪氨酸激酶被激活时，RAS会从与GDP联合的失活状态转换为与GTP联合的激活状态，从而不时激活RAF、MEK及ERK等上游旌旗灯号通路靶点，使得细胞不时增殖、分解、造成。是以，直接靶向疗法通常是通过克制其旌旗灯号通路中的靶点来避免RAS与GTP联合的激活状态，本文将引见几类热点疗法。

1.EGFR克制剂

RAS基因位于EGFR的上游通路，它的激活会使得EGFR旌旗灯号通路活化，在这一进程中，受体酪氨酸激酶将饰演症结脚色——匆匆进肿瘤细胞的增殖、血管的天生与转移。是以，EGFR克制剂将通过克制EGFR受体酪氨酸激酶的活化，阻断其上游旌旗灯号的转导，从而削减RAS的渐变激活。

2.靶向阻断RAS活化

以KRAS为例，KRAS在失活与激活状态之间的转换遭到两类因子的调理。一类是GTP酶激活卵白（GAP），它会匆匆进与KRAS联合的GTP水解成为GDP，从而克制KRAS的活性，让KRAS处于失活状态；另一类则是鸟嘌呤核苷酸互换因子（GEF），包含SOS卵白以及SHP2卵白，这类卵白会催化KRAS与GTP的联合，从而匆匆进KRAS渐变的激活。是以，靶向阻断RAS活化的GEF克制剂成为了克制KRAS渐变的重点。今朝，克制GEF次要是研发SOS克制剂以及SHP2克制剂。

● SOS克制剂次要通过烦扰RAS-SOS1的互相作用以阻断RAS活化。勃林格殷格翰研发管线中的BI-1701963则为SOS1克制剂，它通过与SOS1的催化区域联合，阻断SOS1驱动的反应，削减KRAS激活状态的造成。这一克制剂的优点在于通过选择性地克制SOS1，可以不思索KRAS渐变类型，可能阻断多种KRAS渐变体的活性。

● SHP2克制剂异样备受存眷，SHP2是一种卵白酪氨酸磷酸酶，参加多种致癌细胞旌旗灯号级联反馈，它可以间接使RAS脱磷酸化，从而加强其与效应卵白RAF的联合，激活上游MEK/ERK旌旗灯号通路。靶向克制SHP2既可减缓癌细胞成长，同时也调理免疫功效以激活其抗作用。的TNO-155、加科思与艾伯维结合研发的JAB-3068以及赛诺菲与Revolution结合研发的RMC-4630均押注SHP2克制剂赛道，且曾经进入 I期。

3.克制上游旌旗灯号通路

失活的RAS被激活后，可以激活多条上游旌旗灯号通路，此中包含MAPK旌旗灯号通路、PI3K旌旗灯号通路以及Ral-GEFs旌旗灯号通路等，这些旌旗灯号通路在减速细胞生活、增殖等方面的作用不行小觑。同时，由于间接靶向RAS的克制剂研发设计难度较年夜，使得迷信家们将眼光瞄准其上游的旌旗灯号通路，今朝研讨最集中的是MAPK通路（RAF-MEK-ERK）和PI3K通路（p110-AKT-mTOR）。

MAPK通路中，RAF、MEK和ERK卵白中的任何一个因子功效异常，都邑招致重大的肿瘤疾病。RAF激酶包含ARAF、BRAF和CRAF，此中，BRAF作为RAF-MEK-ERK旌旗灯号转导通路中的紧张成员，介导RAS与MAPK相联合，调理肿瘤细胞增殖、分解和凋亡。当BRAF基因产生致癌性改动被激活时，会继续磷酸化MEK以及上游的ERK，从而匆匆进细胞的成长、增殖及生活。