自然:揭示核糖体在年龄相关疾病中的作用

2022年1月31日/Bion/-衰老会导致细胞适应性下降，失去最佳蛋白质功能。许多与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，都是由蛋白质聚集引起的，这是蛋白质错误折叠的结果。然而，衰老如何导致蛋白质聚集的机制在很大程度上仍然未知。在一项新的研究中，美国斯坦福大学的研究人员将这一问题归因于产生新蛋白质的细胞机器与年龄相关的损伤。相关研究成果于2022年1月27日发表在《自然》杂志上，论文题目为“衰老的Exactbates核糖体暂停至破坏性的共翻译蛋白沉积”。

为了解决这个问题，本文的通讯作者、斯坦福大学人文科学学院的Judith Frydman和他的团队重点研究了年龄如何影响核糖体——负责将信使RNA(mRNA)转化为蛋白质的细胞机器的功能。他们使用了两种成熟的人类衰老模型，即线虫和线虫。通过实验和计算数据分析相结合，他们发现这两种生物中核糖体的功能随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长，缺陷蛋白质的数量增加，这使得防止蛋白质聚集的保护性质量控制机制无法发挥作用。

该论文的第一作者、前弗莱德曼实验室博士后凯文斯坦(Kevin Stein)表示，“我们已经知道，随着年龄的增长，蛋白质聚集是一个与许多疾病相关的问题。目前，该处理方法试图通过反复试验来解决这一问题。研究这些疾病的基本生物学特征，了解导致这些疾病的机制，可以帮助我们在测试前更好地决定哪些治疗方法可能有效。”

脆弱的时候

当正确折叠时，蛋白质发挥其功能并在细胞环境中保持可溶性。相比之下，错误折叠的蛋白质不能正常工作，并且经常相互粘附或与其他蛋白质粘附，阻断细胞过程并产生有毒的聚集体。蛋白质聚集已经明确参与了许多与衰老相关的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。

为了防止错误折叠的蛋白质被连续生产，细胞具有特殊的“质量控制”机制来修复或降解错误折叠的蛋白质。先前的研究表明，这些过程中的缺陷会导致蛋白质聚集。这项新的研究首次表明，衰老中的折叠缺陷始于蛋白质的早期旅程，即核糖体制造蛋白质的时候。因为核糖体不断产生大量的蛋白质，这些缺陷会导致进一步的功能障碍。

随着酵母龄的增加，蛋白质合成和翻译组的变化减少。图片来自自然，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04295-4。

弗莱德曼说，“蛋白质生命中最脆弱、最关键的时期之一——最容易发生错误折叠的时候——就是制造出来的时候。”

首先，这些作者使用了一种叫做核糖体图谱的技术，这使得他们能够准确地观察核糖体在翻译过程中是如何在mRNA上移动的。他们收集了从年轻和年老的秀丽隐杆线虫翻译而来的所有基因的数据，并注意到在年老的细胞中，核糖体周期性地移动得更慢，更容易停滞和相互碰撞。正如所料，他们观察到正常核糖体性能的下降与衰老依赖的错误折叠蛋白质聚集的增加是一致的。一个重要的新观点是，停滞和错误折叠的增加使得细胞的清洁去除质量控制机制无法发挥作用。

Stein解释说，“有一种双管齐下的情况，即衰老导致停滞和核糖体碰撞增加，但细胞失去了处理它的质量控制机制。”

在对线虫的后续实验中，这些作者发现，即使新制造的蛋白质在老化过程中翻译变化的总体比例非常低(约10%)，这种微小的影响足以使这种质量控制系统无法发挥作用，并导致显著的蛋白质聚集，从而破坏许多不同的细胞成分或过程。

弗莱德曼说，“每个细胞通常都会产生数百万个新翻译的蛋白质。因此，随着年龄的增长，折叠效率的微小变化会被放大，形成恶性循环，而翻译的缺陷会导致这种质量控制体系的超负荷，反过来又会导致蛋白质聚集随着年龄的增长而增加，毕竟蛋白质聚集本身也是有毒的。”

更糟糕的是，通过对线虫的进一步实验，这些作者表明，这些问题会影响细胞用来帮助翻译和纠正错误折叠缺陷的蛋白质。

数百万个问题

虽然这项研究首次揭示了一些关于衰老机制的有趣的新见解，但它也为未来的研究提出了许多问题。也许最紧迫的问题是：为什么衰老会影响核糖体？此外，对此能做些什么？

考虑到酵母、线虫和其他生物衰老之间的相似性，这些作者乐观地认为他们的发现也将适用于人类。未来研究工作的一个方向是将这项研究的新见解应用于开发与蛋白质聚集相关的年龄相关疾病的潜在疗法。令人兴奋的是，这项研究表明，延长寿命的突变“恢复”了衰老过程中的核糖体功能。

该论文的合著者、弗莱德曼实验室的博士后学者法比安莫拉莱斯-波兰科说，“这只是一个非常迷人的未来的开始。我们为新事物开创了先例，将会有数百万个问题，可能会有数百篇论文来解决这些问题。”(100yiyao.com 100医疗网)