销售障碍 团队裁员 CEO换人！“神药”会退出舞台吗？

2021年6月起，Biogen公司的老年痴呆症新药Aduhelm正式获得美国FDA批准。一年来，围绕这种“神药”的故事就像连续剧一样，不断冲击着工业人的眼睛。

过去48小时，简佩筠公布了2022年第一季度财报，延续了2021年下滑的业绩，总营收25.23亿美元，同比下滑6%；阿尔茨海默病药物Aduhelm(aducanumab)第一季度的销售额为280万美元，而默克标准Keytruda的销售额为48亿美元，在所有1亿单位被抹去后，这几乎是一个零头。

随着现实世界商业化和临床实践的失败，销售受阻和团队裁员引起的连锁反应，以及季报透露公司将寻求新的CEO来取代Michel Vounatsos，核心产品商业化的失败正在引起一系列连锁反应。

与此同时，一份提交给美国证券交易委员会(SEC)的声明也已经公开，声明中不仅提到了米歇尔沃纳索斯(Michel Vounatsos)与博建公司之间为避免互相诋毁的言论，还提到了CEO更换期间的股权分配问题。显然，公司管理团队分崩离析是必然的。

如今，戴着“20年来首个FDA批准的老年痴呆症新药”光环的阿杜海姆，正逐渐淡出人们的视线。

　　备受争议

　　CEO的无奈选择？

无论阿杜海姆存在怎样的外部争议，米歇尔沃纳索斯(Michel Vounatsos)在博鉴内部一直是这个产品的推动者。

米歇尔沃纳托斯(Michel Vounatsos)的中文名是“冯纳西”，熟悉中国医药行业的人并不陌生。2009年，冯纳西从默沙东法国调任中国，担任中国区总裁。当时默沙东刚刚收购了先灵葆雅，Keytruda只是一个不起眼的候选化合物。

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2014年，博健与蔡威签署战略合作协议，双方共同探索治疗老年痴呆症的方法。2016年，米歇尔沃纳索斯(Michel Vounatsos)离开默沙东，加盟博鉴，担任执行副总裁兼首席商务官。也是在这一年，博健决定跳过二期临床试验，直接开始两个三期临床试验，ENGAGE和EMERGE。“淀粉样蛋白假说”得到了业界的关注。

2017年，Michel Vounatsos升任总裁，推动了博建与蔡威战略合作的拓展。阿杜海姆被正式纳入双方合作发展计划。然而，2019年3月，由于三期临床试验结果未达到主要终点，薄健宣布提前终止两项临床试验，“淀粉样蛋白假说”也受到重创。

然而，与其他基于“淀粉样蛋白假说”而被放弃的项目不同，博建的Aduhelm很快迎来了反转。

试验结束后，研究人员发现，在EMERGE临床试验中，10mg/kg Aduhelm的剂量可以显著提高患者的认知能力，而在名为ENGAGE的临床试验中，一些连续接受10mg/kg Aduhelm剂量的患者的认知能力也有所提高。这些新发现使得包括Michel Vounatsos在内的管理层决定重启对Aduhelm的申请程序。

随后的故事，尤其是阿杜海姆在美国FDA监管审批过程中引发的巨大争议，业内已经非常熟悉。

2020年7月7日，博健/蔡威公司提交了A(淀粉样蛋白)抗体Aduhelm生物制品(BLA)用于治疗阿尔茨海默病(AD)患者的许可申请。

尽管在去年召开的FDA专家委员会会议上，全体委员以10票反对、1票弃权、0票赞成的结果一致反对阿杜海姆上市，但在去年6月7日，美国FDA仍然加速批准了博健公司对阿杜海姆的上市申请。

此前，米歇尔沃纳索斯(Michel Vounatsos)曾公开表示，阿杜海姆获批上市后，博健将在未来几年内进一步通过临床试验，拿出确切的证据证明该药物的疗效。

显然，无论是市场还是博鉴本人，都等不到那一天。

在博健的最新公告中，公司与蔡威联合研发的下一代老年痴呆症药物lecanemab已被明确列为重点；蔡威也在最近修改了与博建的战略合作协议，彻底退出了Aduhelm的销售，把“烫手山芋”留给了博建。

为了在Aduhelm商业化受挫时节省每年5亿美元的成本，博鉴美国团队已经开始裁员，尤其是Aduhelm商业化团队。

米歇尔沃纳索斯(Michel Vounatsos)也走完了他作为博鉴CEO的最后一程。

　　临床实践的失败

　　医生抵制药物处方

Aduhelm是基于临床替代终点被批准上市的，这使得Aduhelm成为自2003年以来FDA批准的第一个治疗阿尔茨海默病的新药。然而，FDA的加速审批使得Aduhelm无法获得临床医生的价值认可。

对阿杜海姆的研究和治疗是基于“淀粉样蛋白假说”。然而，该假说本身就充满了争议：第一，许多没有患老年痴呆症的人死后大脑中也有斑块；第二，大量溶解淀粉样斑块的临床试验已经失败，那些疗法都不能延缓疾病的进展，即“减少-淀粉样斑块”和“有效治疗”之间的相关性仍然存疑。

除了疗效存疑，Aduhelm的安全性也不容忽视。2022年2月，海外媒体报道，3名老年痴呆症患者在接受Aduhelm治疗后不幸去世。对此，薄建的分析报告判断，死亡病例“与阿杜赫尔姆的治疗无关”。然而，作为一种全新的药物，该产品潜在的治疗风险进一步引起了业界的“密切关注”。

这些因素让阿杜海姆一直备受争议，导致临床医生在开药时异常谨慎，甚至公开抵制药物处方。

阿杜海姆得到FDA的加速批准后，三名FDA顾问委员会专家相继辞职以示抗议。由于缺乏令人信服的测试结果，美国许多医生公开表示不会建议在临床上使用Aduhelm。

此前，以华盛顿特区神经病学中心为代表的许多医疗机构直接拒绝接纳阿杜海姆；克里夫兰诊所和其他主要医疗保健系统明确表示，他们不会开这种药；此外，隶属于约翰霍普金斯大学、加州大学洛杉矶分校、密西根大学等15所大学的医院表示不会提供这种药物，这使得阿杜海姆很难在短时间内获得医生和患者的信任。

如果说美国市场面临的只是营销问题，那么在欧洲市场，阿杜海姆面临的是监管审批的“重点关照”。

2021年12月，欧洲药品政府利用医药产品委员会(CHMP)对阿杜海姆投了最后一票。博鉴此前曾表示将按规则提交进行二次审查，但随后博鉴决定撤回在欧洲提交的上市授权申请，彻底放弃欧洲市场。

与此同时，随着礼来多纳单抗和罗氏Gantenerumab研发的跟进，博健感受到了越来越大的临床推广压力。2021年12月20日，博鉴宣布Aduhelm价格减半，从5.6万美元降至2.8万美元。虽然缓解了上市产品定价过高的舆论压力，但对改善临床医生的处方行为仍是“杯水车薪”。

　　 “最后一根稻草”

　　医保支付遭遇瓶颈

无论是选择降价，还是决定撤回阿杜海姆提交的欧洲上市授权申请，博鉴无疑做出了艰难的选择。

考虑到产品推广的投入和产出，渤海押宝美国市场的战略选择并没有错，但医保给出的最终赔付方案却成了“压死骆驼的最后一根稻草”。

今年1月，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了《关于Aduhelm是否纳入美国医保》征求意见稿。

医疗保险覆盖的主要群体是65岁以上的美国人和65岁以下的残疾人。对于Aduhelm来说，进入联邦医疗保险的支付清单对提高其在美国市场的销售非常重要。

当时，Michel Vounatsos在一份声明中也提到了他对Medicare医疗保险覆盖范围的看法。他认为这是阿尔茨海默病的关键时刻，希望促进患者获得这些创新的阿尔茨海默病药物。

薄建大概是对医保支付的决策预期过于乐观了。

今年4月，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出最终决定，将阿杜海姆的医疗保险范围严格限制为“参与临床试验的患者”。此外，CMS还要求临床试验中患者的多样性必须代表美国AD患者的人口统计学特征。

据《纽约时报》报道，CMS工作人员在一份声明中表示，CMS有责任确保医疗保险参与者能够公平公正地获得合理和必要的治疗。“通过这一决定，我们可以使被保险人快速获得FDA认可的具有临床益处的药物，并鼓励制造商和试验管理者确保临床试验覆盖不同种族。”

事实上，在阿杜海姆之前，医疗保险从未要求被保险人参加美国FDA批准的药物临床试验。美国的市场参与者预计，未来几年可能只有2000名患者能够使用Aduhelm进行治疗，因为医保支付限制了Aduhelm。

此前业内已有分析认为，CMS的医保限制决定很可能直接宣告Aduhelm的商业化道路被堵死，并可能加速博健对其他阿尔茨海默病新药的研发。

这个判断，现在看来，是一个预言。