《自然·神经科学》：中国科学家揭示深脑刺激治疗帕金森病的神经机制，并发现更安全、成本更低的替代方法！

《自然·神经科学》：中国科学家揭示深脑刺激治疗帕金森病的神经机制，并发现更安全、成本更低的替代方法！

来源：奇点糕 2025-10-19 10:12

DBS高频率刺激STN时，会激活传入轴突，同时抑制STN神经元的活动。这种突触前激活与突触后抑制的对比效应，源于局部神经递质释放的减少，其中谷氨酸的减少幅度大于GABA，从而使兴奋/抑制平衡偏向抑制。

深脑刺激（DBS）是一种针对耐药性神经和精神疾病的有效治疗方法，它需要通过外科手术将电极植入大脑的目标区域，传递高频电脉冲，例如在治疗时，会将电极植入丘脑底核（STN）。

虽然DBS可以有效缓解疾病症状，但它成本高昂，且作为侵入性手术，具有一些固有风险，包括出血和感染。因此，搞清楚DBS的起效机制，对于开发更有效、并发症风险更低的治疗方法十分重要，但是DBS研究的现状表明存在多因素机制，特别强调复杂的皮质-基底神经节-丘脑网络的调节。

在今天的《自然 神经科学》杂志上，中国吉林大学第一医院和美国国家卫生研究院国家环境健康科学研究所的研究人员合作发表了一项研究。

他们发现，DBS高频率刺激STN时，会激活传入轴突，同时抑制STN神经元的活动。这种突触前激活与突触后抑制的对比效应，源于局部神经递质释放的减少，其中谷氨酸的减少幅度大于GABA，从而使兴奋/抑制平衡偏向抑制。在帕金森病小鼠模型中，化学遗传学方法抑制STN神经元可模拟DBS的治疗效果，恢复功能。

这些发现表明，DBS起效的机制关键在于通过差异性抑制谷氨酸能和GABA能突触，从而抑制STN神经元的活动，而通过化学遗传学方法抑制突触后神经元，可能有潜力成为一种更安全、更经济的DBS替代方案。

研究人员首先在小鼠中评估了高频DBS对STN神经元的突触后效应，使用光纤光度法实时监测STN神经元活动，他们发现，STN 神经元的钙信号先是短暂升高，随后持续下降，下降的程度与DBS刺激的强度成正相关关联。这表明，高频DBS会导致STN神经元持续性抑制，而非持续激活。

接下来，研究人员记录了DBS对传入STN的信号，即突触前的影响。STN传入信号的来源主要可分为两类：兴奋性谷氨酸能和抑制性GABA能。

他们在小鼠中对这两种信号输入都进行了记录，发现DBS会持续激活皮层传入的谷氨酸能轴突终末，也能持续激活来自苍白球外侧的GABA能轴突终末，并且激活程度与刺激强度呈正相关。也就是说，DBS在突触前和突触后产生了相反的效应。

这种效应是如何产生的呢？关键在于神经递质的释放。在DBS期间，兴奋性递质谷氨酸的释放被抑制，抑制性递质GABA尽管也被抑制，但抑制程度小于谷氨酸，这使得兴奋/抑制比（E/I）下降，即局部神经网络更偏向抑制。

以上这些都是在健康小鼠中发现的，研究人员在帕金森病小鼠中进行了验证。他们首先使用了经典的单侧6-羟基多巴胺（OHDA）病变模型，在接受高频DBS刺激后，这些小鼠的突触前和突触后变化与健康小鼠一致，帕金森病相关的损伤侧旋转偏向行为得到纠正，如果使用低频DBS刺激，则不会有这些改善。

在无DBS刺激的帕金森病状态下，小鼠的STN神经元呈现过度兴奋状态，DBS刺激刚好扭转了这种异常。

研究人员又尝试了使用化学遗传学方法（仅由设计药物激活的设计受体，DREADD）替代DBS，直接调控STN神经元活动，在帕金森病小鼠中激活抑制型DREADD，即STN神经元被抑制后，损伤侧旋转偏向行为得到与DBS刺激同样的改善，而激活激活型DREADD时，旋转偏向行为加重。

这一结果验证了DBS的治疗效果确实是通过抑制STN神经元实现的，而且化学遗传学方法可以模拟DBS的治疗效果。

研究人员在一种更接近人类帕金森病进程的小鼠模型（MitoPark）中也验证了这一发现，MitoPark是一种遗传性帕金森病模型，由线粒体功能缺陷导致的多巴胺能神经元逐渐退化，与人类患者表现出相似的年龄相关性障碍。在25-29周龄小鼠中激活抑制型DREADD显著改善了小鼠的运动量和运动协调能力。

综上所述，这项研究结果表明，针对STN的高频DBS通过差异性抑制谷氨酸能和GABA能输入，从而抑制STN神经元的活动，并使局部E/I比向抑制的方向偏移。对突触后神经元进行化学遗传学抑制能够复制传统DBS在STN中的治疗效果，为晚期帕金森病或其他难治性神经精神疾病患者提供了一种更小、更经济的新治疗途径。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻