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基于系统功能基因组学注释的肺腺癌和鳞状细胞癌遗传异质性分析

来源:科学网2022-05-11 09336015

本研究为肺癌遗传病因学的后续研究提供了新的研究思路,也为解释肺癌的发病机制和筛查高危人群提供了新的视角。

南京医科大学沈院士在《肺腺癌和鳞状细胞癌的医学前沿》发表了一篇研究论文《基于系统功能基因组学注释解析肺腺癌与肺鳞癌的遗传异质性》(可持续性变异的综合功能注释,确定了两者之间的遗传异质性)。南京医科大学的秦娜博士和博士是本研究的第一作者,沈院士和教授是本研究的通讯作者。

非小细胞肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。腺癌和鳞状细胞癌是两种最重要的类型,具有明显的遗传多样性和病理异质性。由于肺癌的生物学特性复杂,恶性程度高,迫切需要加强对肺癌不同病理亚型的病因和发病机制的研究,识别高危人群。

遗传因素是肺癌的主要危险因素之一。为了筛选肺癌高危人群的特异性遗传标记,沈院士团队联合国内外学者在亚洲、欧洲和美洲人群中开展了一系列肺癌全基因组关联研究(),在51个易感区域中鉴定出81个易感变异体。但目前易感变异的生物学功能分析仍面临一定挑战,包括:易感变异只是标签变异,致病变异未知;易感突变大多位于基因组的非编码区,其生物学功能未知。易感区域致病基因未知。因此,如何识别已知易感区域的致病变异和基因,是后GWAS时期亟待解决的科学问题。

肿瘤的发生涉及复杂的调控系统,需要整合多层次的组学数据进行分析。近年来,生物技术的快速发展为分析遗传变异、基因与疾病的关系提供了强有力的工具。因此,为了解决上述问题,本研究综合应用了包括基因组、转录组和功能基因组在内的多个分子水平和来源的高通量组学数据和算法,首次建立了肺癌易感变异和易感基因致病性的功能评价体系,并阐明了基因的相关遗传变异和生物学功能(图1)。研究结果一方面有助于分析不同病理亚型肺癌发病相关的分子生物学机制,为后续功能研究提供线索;另一方面,本研究确定的致病变异将有助于预测肺癌风险,实现基因研究向临床应用的转化。

图1流程图

摘要

在全基因组关联研究中发现了一系列肺癌遗传易感性变异,但这些变异的生物学功能尚不清楚。为了系统分析肺癌易感性变异的功能,揭示其潜在的易感性机制,本研究首先对27 120例非小细胞肺癌患者和27 355名健康对照者的基因型数据进行了荟萃分析,筛选与肺癌易感性相关的遗传变异。然后,获取GTEx、TCGA、ENCODE、Roadmap和FANTOM5数据库的基因组、转录组和表观组数据,集成6种生物信息学预测算法,分别评估非编码区和编码区的遗传变异。

本研究共分析了3064个易感变异体,其中39个(1.27%)位于基因的编码区。3025个位于非编码区,并显著富集于启动子和增强子相关的组蛋白修饰区和DNase I超敏感位点区。针对组织病理学亚型的转录因子富集分析结果显示,肺腺癌的特异性易感性变异富集在转录因子USF1的结合区,而肺鳞癌的特异性易感性变异富集在CREB1的结合区。共有803个肺癌潜在致病基因位于变异的功能注释中,其中肺腺癌特异性基因274个,肺鳞癌特异性基因123个,提示两种基因的遗传易感性机制不同。进一步的途径富集分析表明,肺腺癌和鳞癌的共同易感基因富集在烟碱胆碱受体相关的途径中,而腺癌和鳞癌的特异性易感基因分别富集在同源重组和修复相关的途径中。

本研究通过整合大样本人群的GWAS数据和多分子水平的功能基因组学数据,首次建立了肺癌易感性变异和基因的功能评价体系,揭示了尼古丁成瘾、免疫炎症和DNA损伤在肺癌发生中的重要作用。该结果不仅从易感性的角度解释了不同组织病理学亚型肺癌的发病机制,而且为肺癌的分子生物学研究提供了新的方向,为指导肺癌高危人群的筛查和个体化预防提供了可靠的变异列表。

评论

本研究突破了以往遗传易感性研究的传统思维,综合应用流行病学、基因组学和功能基因组学数据及生物信息学分析方法,首次建立了肺癌易感性变异和易感基因致病性的功能评价体系,探讨了肺癌的发病机制。本研究为肺癌遗传病因学的后续研究提供了新的研究思路,也为解释肺癌的发病机制和筛查高危人群提供了新的视角。

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