《肿瘤学年鉴》:免疫治疗效果的简单预测 看血中L

来源：奇点蛋糕2022-08-22 18336024

免疫抑制治疗(ICI)无疑是近年来肿瘤学领域的一项重要突破。然而，尽管部分患者在接受ICI治疗后取得了显著效果，但仍有许多患者在治疗后未能获益。如果有一个指标可以准确预测患者对ICI的治疗

免疫抑制治疗(ICI)无疑是近年来肿瘤学领域的一项重要突破[1，2]。然而，尽管部分患者在接受ICI治疗后取得了显著效果，但仍有许多患者在治疗后未能获益。如果有一个指标可以准确预测患者对ICI治疗的反应，将有助于指导免疫治疗方案，识别更多潜在受益患者。

但目前预测ICI临床疗效的生物标志物往往需要从肿瘤组织中取样，如肿瘤细胞中PD-L1的表达水平、微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)等。但实际上采样是比较繁琐的，而且受到采样的时间和地点的限制。因此，临床上需要一个可靠的指标。最好能通过日常抽血简明准确地预测ICI的疗效，也便于持续关注患者服药后的反应。

近日，法国巴黎Gustave Roussy癌症研究所的研究团队在《肿瘤学年鉴》上发表了一篇重磅研究论文[4]。研究人员在多项ICI临床试验中分析了血液代谢产物与ICI疗效的关系，发现血液中L-精氨酸的含量可以预测患者ICI免疫治疗效果，且检测简单，非常适合临床应用。

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营养应激是肿瘤细胞和免疫抑制细胞引起免疫逃逸的常用手段之一。其中，L-精氨酸是介导免疫功能的关键代谢产物。它不仅是蛋白质合成的基本原料，也是多种代谢前体。更重要的是，它会被细胞内NOS代谢成一氧化氮，发挥促炎作用[5]。如果环境中L-精氨酸充足，T细胞的生存能力、代谢适应性和IFN分泌能力就能得到保证[6]。

然而，在恶劣的肿瘤微环境中，仍然存在着肿瘤细胞、免疫抑制性髓系细胞、肿瘤相关巨噬细胞等邪恶势力。都是在微环境中竞争吃L-精氨酸，导致L-精氨酸不足[7]。而狡猾的肿瘤细胞也可以通过ASS1和ASL酶催化瓜氨酸合成L-精氨酸，但T细胞由于缺乏这种酶的表达，不能自行合成L-精氨酸[5]。

因此，肿瘤患者体内L-精氨酸的实际水平对T细胞的抗肿瘤功能至关重要，T细胞是ICI抗肿瘤功能的支柱。因此研究人员想知道患者外周血中L-精氨酸的水平是否能反映ICI的治疗效果。

首先，研究人员分析了CheckMate-025研究中392名肾细胞癌患者的血清代谢物，发现L-精氨酸含量较高的患者生存期明显较长(中位总生存期：38.8个月对24.6个月)。此外，接受ICI治疗的77名多种癌症患者(BIP队列)的样本也显示，67.5%的患者血液中的L-精氨酸水平高于42.3 M。这些患者的无进展生存期和总生存期更长，ICI治疗的临床受益率显著更高(19.2%比40%)。

血中L-精氨酸水平可预测缺血性脑损伤的预后

随后，研究人员进一步验证了血液精氨酸水平预测ICI疗效的可靠性。在另一个独立的晚期癌症患者队列(PREMIS)中，预后较好且临床获益更显著的患者的血液L-精氨酸水平显著更高(中位无进展生存期：3.83个月对1.87个月；中位总存活时间为13.2个月对4.97个月。客观缓解率：29.96%对14.28%)。

同时，研究人员还发现，对于ICI治疗后预后不良的患者，L-精氨酸水平在治疗过程中会持续降低。相反，如果在ICI治疗期间患者血液中的L-精氨酸水平增加，则无进展生存期和总生存期将显著增加，并且目标缓解期将显著延长

ICI治疗期间血液中精氨酸的水平与治疗效果密切相关。

在上述不同ICI药物的独立临床研究中，许多预后指标显示，基线L-精氨酸水平较高的患者可以从ICI治疗中受益更多，因此血液中L-精氨酸的水平确实可以作为ICI疗效的可靠预测指标。

此外，研究人员选择了对PD-1抑制剂疗效敏感的MC38结直肠癌动物模型。他们发现，当小鼠接受相同的ICI治疗时，一些血液中L-精氨酸水平高的小鼠明显优于L-精氨酸水平低的小鼠。其他先前的研究也证实了老鼠

MC38小鼠模型中精氨酸水平预测ICI治疗效果

考虑到L-精氨酸与免疫细胞功能的紧密联系，研究人员分析BIP队列中66例患者的外周血的免疫细胞数量以及其功能分子的表达情况。结果发现L-精氨酸水平与各类免疫细胞的数量比例上并没有区别。一些经典耗竭的相关标志物，如TIGIT、PD-1、CTLA-4、ARG1和IDO1，表达大多也没有差异。但在L-精氨酸氨酸水平较低的患者血液中，高表达PD-L1的髓系细胞明显增多。

鉴于前期研究发现，髓系来源免疫抑制细胞（MDSC）的PD-L1会促进精氨酸酶1（ARG1）表达并提高其催化活性[9]，那么当血液中存在更多高表达PD-L1的髓系细胞时，可能会上调ARG1的表达和催化活性，消耗了更多的L-精氨酸。此外，研究者还分析了42例患者肿瘤组织内PD-L1表达、TMB、CD8+T细胞浸润以及三级淋巴结构数量等特征，不过这些特征与L-精氨酸水平并没有明显联系。

精氨酸低水平组伴随更多高表达PD-L1的髓系细胞

上述研究表明，血液中L-精氨酸水平高有助于ICI治疗，目前已有靶向ARG1的药物进入1期临床试验，并且和PD-1抑制剂联合使用时，可以显著增加肿瘤内CD8+的T细胞浸润，改善MSS的CRC患者预后[10]。但如何安全且有效的补充精氨酸，或者在ICI治疗期间如何维持精氨酸浓度，都还需要进一步研究探索。

而在论文的讨论部分，作者们就提供了一条不错的思路：鉴于肠道中存在一些菌群会为人体提供氨基酸的现象，后续研究可以尝试筛选出那些能够为人体补充精氨酸的特殊菌群，通过它们提供精氨酸，来帮助肿瘤内浸润的T细胞发挥抗肿瘤功能。