《细胞研究》:苏州大学团队破解抑郁症损害免疫系统之谜！

来源：奇点蛋糕2022-09-09 11336036

随着近年来人们生活质量的提高，人们在追求丰富物质生活的同时，也越来越注重心理健康。抑郁症作为一种常见的心理疾病，也进入了大家的视野。

随着近年来人们素质的提高，人们在追求丰富物质生活的同时，也越来越注重心理健康。抑郁症作为一种常见的心理疾病，也进入了大家的视野。

抑郁症是一种常见于成年人的精神疾病，可显著降低患者的生活质量。长期抑郁的人焦虑、抑郁，并伴有体力下降。据报道，约有15%的重性抑郁症患者最终选择自杀是因为受不了这种状态[1-2]。

抑郁症患者常伴有多种躯体疾病，但目前对二者关系的研究报道较少[3]。

近日，苏州大学生命科学与医学研究所程崴教授课题组与神经科学研究所徐兴顺教授课题组合作，解答了为什么抑郁症患者更易感染病毒。相关研究已发表在《细胞研究》上。

该研究揭示了抑郁症诱导抗病毒免疫功能障碍的详细机制，加深了人们对更易受病毒感染的抑郁症患者高敏感性的认识。

报纸的头版[4]

以前的研究表明，抑郁症与下丘脑和垂体中艾贝尔森辅助整合位点1(AHI1)的表达有关[5]。AHI1主要在巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞中表达。

研究人员发现，重性抑郁症患者(MDD)体内AHI1的mRNA表达水平低于健康人外周血单核细胞(PBMC)，且这一现象在巨噬细胞中更为明显。这一结果也在使用受限空间的抑郁小鼠模型中得到验证。

巨噬细胞AHI1表达减少对免疫功能有什么影响？

在Ahi1缺陷小鼠模型中，研究人员观察到干扰素诱导家族因子(ISGs)显著下调表达。因此，研究人员推测Ahi1缺陷细胞的抗病毒能力会受到影响。

随后，研究人员通过病毒感染Ahi1基因敲除小鼠模型实验验证了上述推测。当被病毒感染时，缺乏Ahi1表达的巨噬细胞将失去对病毒的抵抗力。

先前的测序结果表明AhI1的缺失导致ISGs信号的下调。研究人员进一步探索了AhI1和ISGs之间更详细的分子机制。

文献表明，Tyk2、JAK1等。是传递IFN-I信号激活的初始调节单位[6]。因此，研究人员检查了AhI1沉默后巨噬细胞中IFN-I信号通路相关分子JAK1、STAT1、STAT2和TK2的变化，发现只有TK2的蛋白表达明显下降。

这表明AHI1可以调节细胞中Tyk2蛋白的表达水平。

研究人员使用脉冲跟踪分析来分析AHI1对Tyk2蛋白稳定性的影响。结果表明，巨噬细胞中AHI1的丢失会加速Tyk2蛋白的降解。此外，研究人员还观察到抑郁小鼠模型中Tyk2表达的减少。在MDD患者的外周血单核细胞中也发现了同样的现象。

这些发现表明，抑郁小鼠和人类中AHI1表达的减少将影响Tyk2蛋白的稳定性和随后的IFN-I信号转导活性。

AHI1调节TK2蛋白的稳定性，研究人员怀疑AHI1可能影响TK2的泛素化修饰。结果表明，广谱泛素化抑制剂PR-619完全抵消了AHI1介导的Tyk2蛋白上调。

通过质谱分析与AHI1相互作用的潜在蛋白质，研究人员注意到了泛素酶OTUD1。OTUD1敲除显著抑制AHI1介导的Tyk2蛋白表达上调。进一步的分析表明OTUD1以AHI1依赖的方式调节K48相关的Tyk2泛素化。

下丘脑-垂体-肾上腺系统(HPA)在抑郁症的调节中起着关键作用。研究表明，精氨酸加压素(AVP)在抑郁症患者中上调[8]。有趣的是，研究人员发现

因此，研究人员怀疑高水平的精氨酸加压素可以降低AHI1和Tyk2的表达，从而抑制IFN-I信号和抗病毒免疫活性。

为了验证上述猜想，研究人员对小鼠使用了剂量为50ng/kg的精氨酸加压素。结果显示，给药后小鼠外周血单个核细胞中AHI1和脾脏中Tyk2蛋白的表达水平明显低于对照组。同时，给药后小鼠外周血单个核细胞中的ISGs信号(lfit1，Rsad2，Mx1)也明显减少。

也就是说，抑郁通过精氨酸加压素下调AHI1的表达，从而降低机体的抗病毒免疫反应。因此，如何提高AHI1的表达水平至关重要。

通过对一些临床药物的筛选，研究人员注意到止痛药美普他酚（Meptazinol）可以显著促进原代巨噬细胞中的Ahi1mRNA表达。

使用美普他酚处理两种巨噬细胞系，均能显著促进AHI1和Tyk2剂量依赖性表达增加。而AHI1敲除之后又会下调Tyk2的表达水平。通过对抑郁小鼠模型的持续两天的（10mg/kg）的给药，研究人员发现相比未处理的小鼠，实验组小鼠的多脏器中AHI1和Tyk2的蛋白水平均显著升高。而当实验组小组受到病毒感染时，美普他酚显著上调了模型鼠中脾脏和肺脏的ISGs表达水平，抑制了病毒感染。

总的来说，研究人员发现了抑郁症患者免疫下降的机制，并证实了美普他酚可以改善IFN-I信号传导并补救抑郁小鼠模型的抗病毒免疫。

由于抑郁症患者处于病毒感染的高风险，感染病毒后又会进一步加剧疾病进展。因此，研究人员的发现可以为减轻抑郁患者的症状和改善其生活质量提供帮助。

参考文献：

[1] ALVAREZ RETUERTO A I, CANTOR R M, GLEESON J G, et al. Association of common variants in the Joubert syndrome gene (AHI1) with autism [J]. Hum Mol Genet, 2008, 17(24): 3887-96.

[2] GUZE S B, ROBINS E. Suicide and primary affective disorders [J]. Br J Psychiatry, 1970, 117(539): 437-8.

[3] MOUSSAVI S, CHATTERJI S, VERDES E, et al. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys [J]. Lancet, 2007, 370(9590): 851-8.

[4] ZHANG H G, WANG B, YANG Y, et al. Depression compromises antiviral innate immunity via the AVP-AHI1-Tyk2 axis [J]. Cell Res, 2022.

[5] XU X, YANG H, LIN Y F, et al. Neuronal Abelson helper integration site-1 (Ahi1) deficiency in mice alters TrkB signaling with a depressive phenotype [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(44): 19126-31.

[6] LUO Q, WU X, ZHAO P, et al. OTUD1 Activates Caspase-Independent and Caspase-Dependent Apoptosis by Promoting AIF Nuclear Translocation and MCL1 Degradation [J]. Adv Sci (Weinh), 2021, 8(8): 2002874.

[7] ZHANG L, LIU J, QIAN L, et al. Induction of OTUD1 by RNA viruses potently inhibits innate immune responses by promoting degradation of the MAVS/TRAF3/TRAF6 signalosome [J]. PLoS Pathog, 2018, 14(5): e1007067.

[8] VAN LONDEN L, GOEKOOP J G, VAN KEMPEN G M, et al. Plasma levels of arginine vasopressin elevated in patients with major depression [J]. Neuropsychopharmacology, 1997, 17(4): 284-92.

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