性质:蛋白质CLN3是清除溶酶体中甘油磷酸所必需的

来源：100医疗网原创2022-09-27 10336059

在一项新的研究中，来自斯坦福大学和美国其他研究机构的研究人员开发了一种新方法，使科学家能够确定小鼠任何细胞溶酶体中存在的所有分子。研究溶酶体的内容物可以帮助人们了解细胞物质的不适当降解如何导致一些疾病。

溶酶体小而有力，虽然体积小，但在细胞中起着极其重要的作用。溶酶体只占细胞体积的1 ~ 3%，是细胞的回收中心。它可以将不需要的分子分解成小碎片，这样这些小碎片可以重新组合形成新的分子。溶酶体功能障碍会导致多种神经退行性疾病或其他疾病，但如果没有办法更好地研究溶酶体的内容物，与这些疾病相关的确切分子和针对它们的新药仍然难以捉摸。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学和美国其他研究机构的研究人员开发了一种新方法，使科学家能够确定小鼠任何细胞溶酶体中存在的所有分子。研究溶酶体的内容物可以帮助人们了解细胞物质的不适当降解如何导致一些疾病。他们还进一步了解了目前无法治愈的神经退行性疾病——幼年巴滕病的病因，这可能会导致新的治疗方法。相关研究成果于2022年9月21日在线发表在《自然》杂志上，论文标题为cln3是溶酶体清除糖磷脂酶所必需的。

该论文的作者，斯坦福大学的Monther Abu-Remaileh表示，溶酶体在基础研究和临床实践中都很有吸引力：它们为细胞的其他部分提供营养，但我们并不总是知道它们是如何和何时提供的，并且它们是许多疾病——特别是影响大脑的疾病——的开始。

一些通常位于溶酶体中的蛋白质与一些疾病有关。用于产生这些蛋白质的基因指令的突变导致了这些统称为溶酶体贮积症的疾病，但其中一些蛋白质的功能长期以来一直困扰着科学家。关于这些蛋白质如何发挥作用的信息可能有助于人们开发更好的方法来监测或治疗这些疾病。

如果科学家想要研究细胞中特定蛋白质的功能，他们可能会阻止或刺激它的功能，并观察某些分子是否会出现或消失。但是，研究溶酶体的内容是一个尺度的问题。论文第一作者Nouf Laqtom说，如果发生了什么，溶酶体中一个分子的丰度会增加200倍。如果你观察整个细胞，你只会看到2倍的增长。这意味着有意义的结果被淹没在噪音中。

为了平息噪音，这些作者不得不将溶酶体从细胞中的其他物质中分离出来。他们之前已经开发了一种在实验室培养的细胞中做到这一点的方法，但他们希望开发一种在小鼠中做同样事情的方法。

大海捞针

这些作者尝试分离溶酶体的第一步是对小鼠的基因做一个小的改变，即在整个动物的每个溶酶体表面安装一个小分子标签:LysoTag。在任何时候(比如在禁食或给它们喂食某种特定食物后)，当它们想要停下来检查小鼠溶酶体中的分子时，它们会激活它们想要检查的细胞中的分子标签，然后取出组织并仔细研磨，以在不破坏内部溶酶体的情况下裂解细胞。

体内溶血标签表达对溶酶体的影响。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05221-y。

为了从破裂的细胞中捞出溶酶体，这些作者依靠磁铁。在分裂的细胞中，他们加入了微小的磁珠，每个磁珠上都装饰有分子夹，可以抓住他们之前安装在溶酶体表面的分子标签。他们可以使用第二块磁铁选择性地收集所有溶酶体，然后打破溶酶体，暴露出安全隐藏在里面的分子。作为一套确定混合物中不同分子重量的工具，质谱可以帮助他们识别溶酶体内容物中的单个分子。那些增加或减少的分子会为科学家指出特定的途径或功能。

这些溶酶体标记小鼠在其他方面是正常的实验室小鼠，除了在每个溶酶体的表面上有一点额外的分子标记。如今，几乎任何研究人员都可以使用这些小鼠来研究溶酶体在不同疾病中的作用。

Abu-Remaileh说，这些老鼠可以被研究界的任何人免费使用，人们已经开始使用它们了。我们希望这将成为黄金标准。

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这些作者渴望将他们的方法应用于研究脑细胞中发现的溶酶体，以便更好地了解神经退行性溶酶体贮积病，从CLN3病或幼年拜顿病开始。Abu-Remaileh说，我们真的认为这是我们能够帮助解决的最紧迫的问题之一。

青少年贝滕氏病是由编码一种叫做CLN3的蛋白质的基因突变引起的。它是致命的，会导致儿童和年轻人视力丧失、癫痫发作、渐进运动和智力退化。CLN3蛋白存在于溶酶体的膜上，但没有人确定它在细胞中的功能，也没有人确定它的功能障碍如何导致观察到的症状。

这些作者利用他们的LysoTag小鼠，发现携带CLN3致病突变的小鼠中一种叫做甘油磷酸二酯（glycerophosphodiester, GPD）的分子数量急剧增加。GPD是在构成我们身体每个细胞膜的脂肪分子的降解过程中暂时形成的。

在健康的细胞中，GPD不会在溶酶体中积累；它们会被输出到细胞的不同部分，然后在那里被降解成更小的碎片。这些作者如今认为，CLN3蛋白在这种输出中发挥了重要作用，或者直接将分子送出，或者帮助另一种蛋白完成这一任务。他们在CLN3疾病患者的脑脊液中发现了GPD分子，这表明临床医生有可能监测GPD水平以衡量未来治疗的成功。他们如今正在确定哪些GPD分子可能是有毒的，以及参与制造和输出GPD的蛋白如何能成为新药物的靶标。他们还在应用他们的方法来研究其他涉及溶酶体基因突变的疾病，如帕金森病。

Laqtom说， 如果你不知道溶酶体中的变化是什么，你就无法开发新的方法来诊断或治疗疾病。这种方法帮助你确保你在寻找正确的方向。它为你指出正确的道路，使你不至于迷失方向。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Nouf N. Laqtom et al. . Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05221-y.

2. New method allows scientists to determine all the molecules present in the lysosomes of mice

https://phys.org/news/2022-09-method-scientists-molecules-lysosomes-mice.html

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