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2022年诺贝尔化学奖得主:用化学技术扰乱癌症治疗 以数亿美元融资创办公司 并已开展临床试验

2022年诺贝尔化学奖得主:用化学技术颠覆癌症治疗,用上亿美元融资创办公司,开展临床试验。

来源:生物世界2022-10-11 09336029

Carolyn Bertozzi实验室使用生物正交反应来跟踪生物体中的分子间相互作用及其对疾病的影响,并对细胞、组织和器官进行标记和成像。

美国斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi、丹麦哥本哈根大学的Morten Meldal和美国斯克里普斯研究所的K巴里夏普莱斯获得了2022年诺贝尔化学奖。三人因对点击化学和生物正交化学发展的贡献而获奖。Barry和Morten奠定了点击化学的基础,而Carolyn则将点击化学带到了一个新的高度,并开始将其用于生物体。

我引导自己。

卡罗琳贝尔托齐1988年毕业于哈佛大学。此后,她一直在加州大学伯克利分校攻读博士学位。初三的时候,她的导师因为直肠癌,无法进行正常的科研指导。一年后,她的导师离开了加州大学伯克利分校,去了斯坦福大学。在这种情况下,卡罗琳贝尔托齐开始自己做实验、写论文、申请。四年级时,她发表了六篇第一作者论文,并于1993年顺利毕业获得博士学位。博士毕业后,她申请了美国癌症协会的博士后奖学金,从化学转向生物学。

Carolyn Bertozzi于1996年加入加州大学伯克利分校担任助理教授,1999年晋升为副教授,2002年成为教授。她于2003年当选为美国艺术与科学学院(AAAS)成员,并于2005年当选为美国国家科学院(NAS)成员。2015年,她加入斯坦福大学,此后一直在那里任职。

开创性的生物正交化学

2001年,K巴里夏普莱斯、莫滕梅尔达尔等人报道了铜离子催化叠氮基与末端炔基之间的点击反应。从那时起,许多实验室开始使用这种有效的反应进行生物分子标记和研究。但是铜离子本身的毒性限制了点击化学在细胞和生命体中的应用。

2003年,Carolyn Bertozzi提出生物正交化学(Bioorthogonal Chemistry),可以使外来分子或官能团在生物的复杂环境中快速高效地反应,而不影响生物体内分子间的正常反应。由于她的努力,click化学进入了一个新的阶段,实现了无铜化,因此可以安全地应用于生物体内。

从实验室到临床治疗

Carolyn Bertozzi实验室使用生物正交反应来跟踪生物体中的分子间相互作用及其对疾病的影响,并对细胞、组织和器官进行标记和成像。他们还发现,肿瘤细胞表面的多糖可以保护肿瘤细胞免受系统性杀伤。基于这些发现,他们开发了一种全新的抗癌药物,将分解多糖的唾液酸酶与肿瘤特异性抗体结合起来,增强癌症治疗效果。

基于上述发现,Carolyn Bertozzi于2015年创立了一家名为Palleon Pharmaceuticals的生物技术公司,致力于开发糖介导的免疫调节,用于治疗癌症和炎症性疾病,如形成唾液酸酶和PD-L1或HER2抗体的融合蛋白,以达到双管齐下的抗癌效果。目前公司已完成约1.5亿美元融资,其中针对肿瘤细胞和免疫细胞的免疫抑制剂唾液酸糖链的双功能唾液酸酶融合蛋白药物E-602处于1/2期临床研究阶段。

2020年,Carolyn Bertozzi的实验室在《自然》杂志上发表论文,开发了溶酶体靶向嵌合体技术(LYTAC),这是一种新的蛋白质降解平台,可以解决以前难以解决的分泌到胞外的蛋白质和细胞膜上的蛋白质的选择性降解问题,弥补了PROTAC只能降解胞内蛋白质结构域的不足。

基于这项研究,卡罗琳贝尔托齐创立了一家名为利西亚治疗学的生物技术公司。Lycia已完成近1.5亿美元融资。

2021年8月,Lycia与礼来达成合作,推动LYTAC平台的技术发现和开发,以及新型靶向治疗的商业化。根据合作协议,Lycia和礼来将利用LYTAC平台开发五个靶点的新型蛋白质降解药物,重点关注免疫和疼痛领域。

与中国的合作

2022年6月28日,复宏汉霖(2696.HK)与Palleon宣布达成战略合作,共同开发和商业化两款双功能抗体-唾液酸酶融合蛋白。这两款合作产品通过 Palleon 公司的酶-抗体聚糖配体编辑(Enzyme-Antibody Glyco-Ligand Editing,EAGLE)平台设计,包括一款 Palleon 的临床前开发阶段的双功能抗 HER2 抗体-唾液酸酶融合蛋白,以及一款将基于复宏汉霖针对肿瘤相关抗原(TAA)靶点开发的抗体设计的双功能唾液酸酶融合蛋白。

据悉,复宏汉霖获得这两款产品在中国(包括港澳台地区)的独家许可;Palleon 则保留其他全球区域的权利;Palleon 将获得首付款及可达1.965亿美元的里程碑付款。

目前,Palleon共有4条肿瘤领域研发管线,其中进度最快的是 E-602,处于1/2期临床试验阶段。这是基于 Palleon 公司的EAGLE(酶-抗体聚糖配体编辑)平台开发的第一个工程化人类基因融合蛋白,这是一款双功能唾液酸酶融合蛋白,通过酶促反应去除肿瘤和免疫细胞表面的唾液酸,解除其诱导的免疫抑制作用,从而增强抗能力。

其余三条管线分别是双功能抗 PD-L1抗体-唾液酸酶融合蛋白,双功能抗HER2 抗体-唾液酸酶融合蛋白,以及一款未公开靶点的肿瘤相关抗原-唾液酸酶融合蛋白。后两条管线与复宏汉霖合作开发。

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