PDE4B选择性抑制剂三期临床试验中国获批全球启动！

来源：勃林格殷格翰2022-10-25 15:15

中国首个PDE4B选择性抑制剂全球多中心临床试验计划于2023年1月启动。IPF的试验计划在中国招募了135名患者，PF-ILD的试验计划在中国招募了149名患者，正在逐步推广。

近日，中国医药产品监督管理局(NMPA)药物评价中心(CDE)在官网宣布，勃林格殷格翰申报的磷酸二酯酶4B(PDE4B)选择性抑制剂BI 1015550获准开展两项III期临床试验[1]。待开发的适应症为特发性肺纤维化(IPF)和进行性纤维化间质性肺疾病(PF-ILD)。BI 1015550的三期临床试验将在中国与全球同步进行，由中国医学科学院北京协和医院牵头。目前，中国有45个临床研究中心预计将参与该研究。

图1官网截图

面对无因杀手治疗的困境，创新疗法打开了一个新局面。

间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease，ILD)是一种复杂的、难以鉴别的弥漫性肺疾病，主要累及间质性肺、肺泡和/或细支气管。IPF约占ILD的20%[2]。PF-ILD也被描述为具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病，是一组以慢性进行性纤维化表型、自持性纤维化和肺功能持续恶化为特征的疾病，并伴有临床症状恶化、治疗反应差和生存期短[3]。在ILD患者中，PF-ILD患者估计约占20%至30% [4]。

从目前这两种疾病的治疗方法来看，尼达尼或吡非尼酮的抗纤维化治疗可以减缓肺功能的下降，是IPF的主要治疗方法。奈达尼扩大了PF-ILD治疗的适应症，成为第一个批准用于PF-ILD患者的药物，标志着PF-ILD治疗的一个重要里程碑。虽然IPF的直接致病途径尚不清楚，但肺纤维化的形成机制应该是肺泡上皮细胞损伤和修复的紊乱和重塑。许多纤维化介质可能在IPF的发病机制中发挥重要作用，PF-ILD也通过类似的机制产生自持性细胞修复障碍、成纤维细胞增殖机制和肺泡功能障碍。PDE4可以通过特异性水解第二信使cAMP来调节促炎和抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。因此，PDE4也成为炎症性疾病的重要治疗靶点[5]。迫切需要探索PDE4抑制剂抗纤维化的潜力。

PDE4亚型(PDE4A~PDE4D)的活性位点高度相似，但泛PDE4抑制剂无法区分不同亚型。PDE4D的抑制作用可能与呕吐等胃肠道副作用有关，限制了其临床应用。通过设计有效的异构体来提高PDE4抑制剂对某些亚型的高选择性，有望减少不良反应。这也是新一代PDE4抑制剂的研究方向之一。勃林格殷格翰研发的PDE4B抑制剂(BI 1015550)是对PDE4B酶具有选择性特异性的下一代小分子抑制剂。它对PDE4B亚型具有优先选择性，与市场上其他非选择性PDE4抑制剂相比耐受性提高，并具有抗纤维化和抗炎作用，因此具有同时解决肺纤维化和伴随炎症的潜力[6]。随着PDE4B选择性抑制剂的三期临床试验获批，IPF和PF-ILD患者的希望之路再次被点亮。

PDE4B选择性抑制剂重燃治疗肺纤维化的新希望

BI 1015550在IPF的II期临床试验中取得了积极的成果，试验结果已在《新英格兰医学杂志》发表。2022年2月，BI 1015550片剂被美国美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗IPF的突破性疗法认证。BI 1015550在IPF的II期临床试验结果显示，与基线水平相比，服用BI 1015550 12周的患者的中位FVC实际上略有改善，而服用安慰剂的患者的中位则有所下降[7]:

1)在未服用批准的抗纤维化药物的患者中，服用BI 1015550的患者的FVC中位数增加了5.7mL，而服用安慰剂的患者的中位数减少了81.7mL

2)在接受批准的抗纤维化药物治疗的患者中，服用BI 1015550的患者的中位FVC增加了2.7毫升，而服用安慰剂的患者的中位减少了59.2毫升

3)BI 1015550在延缓IPF患者肺功能下降方面优于安慰剂的概率超过98%。

基于BI 1015550期研究的令人鼓舞的临床数据，该III期临床试验获准开始，旨在通过比较IPF/PF-ILD患者的FVC相对于基线的变化进行验证。与安慰剂相比，BI1015550治疗可以减缓肺功能的下降，减少试验期间临床显著事件(如IPF/ILD急性加重、住院或因呼吸系统死亡)的发生率。主要终点是第52周时FVC相对于基线的绝对变化，关键的次要终点是从试验期到下列任何复合终点事件首次发生的时间：到IPF/ILD首次急性加重、首次住院或因呼吸系统死亡(以先发生者为准)。这项研究将筛选IPF/PF-ILD患者并随机分组。

配至9mg bid, 18mg bid活性药物治疗组及安慰剂组。同时也将进一步评估患者耐受性与安全性，以期达到低毒高效的治疗效果，指导临床用药，重塑临床治疗格局。

PDE4B选择性抑制剂Ⅲ期全球多中心临床试验中国首家中心计划于2023年1月启动。针对IPF的试验计划在中国入组135名患者，针对PF-ILD的试验计划在中国入组149名患者，目前正在逐步推进中，属于中国IPF/PF-ILD患者的 中国治疗数据 指日可待。

勃林格殷格翰中国医学和研发负责人张维博士表示： 勃林格殷格翰始终致力于连接全球与中国，以同步研发的策略尽快将创新药物带入中国。得益于 中国关键（China Key） 项目的优势，让中国的试验机构和IPF患者能够在BI 1015550 II期临床试验阶段就参与其中，并于今年分别在美国胸科学会年会（ATS）以及《新英格兰医学杂志》公布了的II期临床试验结果。该研究数据振奋人心，也得到了中国监管机构的积极反馈。基于此，BI 1015550的两项Ⅲ期临床试验在中国的获批时间仅45个工作日，基本与欧美保持同步，再次印证了勃林格殷格翰全球同步研发的信心和决心。我们将持续发挥勃林格殷格翰在肺纤维化治疗领域的全球市场领导者的作用，引领创新药物开发；也期待两项Ⅲ期临床试验取得预期的结果，与中国的监管机构和专家学者共同努力，不断优化肺纤维化诊疗规范，造福更多中国乃至全球患者。

参考文献：

[1]retrived from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]Lederer, D. J. Martinez, F. J. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N. Engl. J. Med. 378, 1811 1823 2018.

[3]Flaherty, K. R. et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N. Engl. J. Med. 381, 1718 1727 2019.

[4]Wong, A. W., Ryerson, C. J. Guler, S. A. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir. Res. 21, (2020).

[5]Azevedo MF et al. Endocr Rev. 2014;35:195-233.

[6]Herrmann FE et al. Front Pharmacol 2022;13:838449

[7]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society ATS International Conference Breaking News session on May 16 2022.

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